martedì, Feb 19, 2019
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Il Laboratorio del prof. Paolo Bonaldo

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Quando molte cellule compongono un organismo vivente serve un materiale che le tenga unite e le aiuti collaborare per formare gli organi: questo materiale è la matrice extracellulare e rappresenta il maggior interesse del laboratorio del Prof. Paolo Bonaldo. La matrice è fatta di un insieme di proteine diverse, che possono variare da organo a organo, e se mancano o sono alterate gli organi non funzionano bene.

Il primo interesse del laboratorio è il collagene VI, una proteina che forma una rete e sostiene soprattutto le cellule del muscolo ma anche quelle di molti altri organi. Persone i cui organi non producono collagene VI o ne producono una versione che ha una forma diversa da quella che gli permette di funzionare, sviluppano una serie di problemi specialmente a carico del muscolo. Più la forma funzionale del collagene VI viene studiata per capire come sia fatta e quale sia l’importanza di ogni sua parte, più aumentano le possibilità di capire cosa fare quando è necessario sopperire alla sua mancanza. Inoltre, studiare animali da laboratorio che non abbiano collagene VI permette di avere preziosissime indicazioni su ciò che succede nell’uomo in una situazione simile, e di testare gli effetti di possibili terapie.
Un altro interesse del laboratorio è la famiglia d proteine denominate “Emiline”, che sono importanti soprattutto nella matrice extracellulare che circonda i vasi sanguigni. Ad oggi non sono note malattie umane dovute ad alterazioni di queste proteine, ma è molto probabile che ne verranno individuate ben presto.
La scienza è un lavoro di squadra: il laboratorio del Prof. Paolo Bonaldo lavora a stretto contatto con molti gruppi nazionali ed internazionali esperti nello studio del muscolo o della matrice o di altri aspetti che senza una certa esperienza non si possono affrontare. Tra questi ad esempio il gruppo del Prof. Marco Sandri, esperto di muscolo; i Professori Raimund Wagener e Mats Paulsson, che lavorano in Germania e con i quali è estremamente piacevole confrontarsi su argomenti riguardanti la matrice extracellulare; il Prof. Paolo Bernardi, con l’aiuto del quale è stato possibile individuare i difetti dei mitocondri, ossia delle centrali energetiche, di cellule muscolari che vivono in una matrice priva di collagene VI.

 

Membri del laboratorio:

Prof. Paolo Bonaldo
Il Prof. Bonaldo ha dedicato la maggior parte della sua vita allo studio del collagene VI, studiando ogni aspetto della sua struttura, della sua produzione e della sua funzione. Oggi dirige il laboratorio in cui, grazie al topo privo di collagene VI da lui prodotto, vengono approfonditi gli aspetti patologici conseguenti la mancanza di questa proteina, con una passione ed un entusiasmo unici.

Prof.ssa Paola Braghetta
La Prof.ssa Braghetta è una vera esperta di topolini da laboratorio. Oggi, è attivamente coinvolta nella produzione di animali con diverse versioni alterate di collagene VI, che saranno senza dubbio preziosi per approfondire la funzione di questa importantissima proteina. In parallelo, gli studi su questi animali ci aiuteranno ad individuare nuove terapie per le patologie da deficit di collagene VI.

Dott. Dario Bizzotto, Tecnico di Ricerca
Il laboratorio non ha segreti per Dario: la sua immensa esperienza scientifica è un tesoro che lui condivide arricchendo il lavoro di tutti. E’ un vero esperto di topolini, e perciò aiuta la Prof.ssa Braghetta nella produzione di nuovi animali che permettano di studiare il collagene VI. Inoltre, è attivamente impegnato nello studio dell’affascinante famiglia di proteine note come Emiline.

Dott.ssa Marianna Spizzotin, Lab Manager
Marianna è l’angelo del laboratorio: sempre sorridente e disponibile ci aiuta in ogni esperimento preparandoci i reagenti, interfacciandosi con l’amministrazione e gestendo quasi interamente i nostri animali da laboratorio. Nel contempo garantisce il mantenimento di ordine e disciplina in laboratorio, che sono essenziali per lavorare bene, sebbene spesso gli scienziati tendano a dimenticarsene!

Dott.ssa Matilde Cescon, senior Post-Doc
Matilde è la persona più forte e perseverante del laboratorio, e conduce un approfondito studio degli effetti della mancanza di collagene VI sul sistema nervoso. Ha così compreso che il muscolo soffre non solo per la mancanza di collagene VI nella propria struttura, ma anche perché in questa situazione i nervi che portano loro le istruzioni necessarie per il movimento fanno fatica a funzionare. Questa scoperta è senza dubbio essenziale per la formulazione di nuove terapie.

Dott.ssa Silvia Castagnaro, junior Post-Doc
La solare e positiva Silvia è un’esperta di cellule. Le fa crescere su speciali supporti di plastica e fornisce loro i nutrienti necessari, per poi studiare col loro aiuto come la mancanza di collagene VI ne alteri il comportamento a livello di molecole. Le cellule che studia provengono dagli animali privi di collagene VI e dalle biopsie dei pazienti affetti da Miopatia di Bethlem e Distrofia Muscolare Congenita di Ullrich.

Dott. Francesco Da Ros, senior Post-Doc
Il dinamico Francesco si è avvicinato solo recentemente allo studio del collagene VI, fornendo un gran numero di spunti per chiarire come una proteina che si trova normalmente fuori dalla cellula possa influenzare profondamente i processi che avvengono all’interno della cellula stessa. Nel contempo Francesco studia la Sindrome di Marfan, una malattia genetica molto debilitante, con l’obiettivo di chiarire come si sviluppi per poterla contrastare.

Dott.ssa Francesca Gattazzo, junior Post-Doc
Il futuristico campo dell’ingegneria tissutale è la materia della magica Francesca, che si occupa di produrre microscopiche strutture tridimensionali con il biodegradabile estratto di frutto di gardenia “genipina”. All’interno di queste strutture le cellule vengono cullate ed aiutate a costruire in provetta porzioni di muscolo funzionante. Questi studi consentiranno un giorno di riparare grandi porzioni di muscolo danneggiato a causa di patologie o di traumi.

Dott.ssa Martina Chrisam, Dottorando
I sistemi di pulizia della cellule, ed in particolare di quelle muscolari, costituiscono l’interesse principale di Martina: da un lato cerca nuove strategie per riattivarli nei topolini privi di collagene VI, dall’altro vuole capire come una cellula sana li renda più o meno attivi a seconda della necessità. Questi due obiettivi sono strettamente interconnessi: una profonda comprensione di come si regoli naturalmente l’attività di pulizia è infatti essenziale per capire come intervenire quando non funzionano come dovrebbero.

Dott.ssa Sibilla Molon, Dottorando
E’ ben noto che il collagene VI è fondamentale per il funzionamento dei muscoli che ci permettono di muoverci, ma si sa poco del loro ruolo in altri muscoli ed in particolare quelli che nell’intestino permettono che il cibo avanzi lungo il canale digerente. Inoltre, l’intestino è composto da un gran numero di cellule con funzioni diverse: assorbire i nutrienti, riparare i danni, fornire istruzioni attraverso stimoli elettrici. Sibilla si dedica con passione alla comprensione di come la mancanza di collagene VI alteri la funzione di tutte queste cellule intestinali.

Dott.ssa Valeria Trapani, Dottorando
I fedeli compagni di lavoro di Valeria sono i pesci zebra (Danio rerio). La bellezza di questi pesci risiede nella loro trasparenza pressoché totale durante tutta la loro crescita: a partire dal momento della fecondazione, che avviene in acqua e non all’interno del ventre materno, fino al raggiungimento dell’età adulta. Per questo, gli studi nel pesce consentiranno di capire se il collagene VI abbia un ruolo durante lo sviluppo degli organismi viventi.

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Per la prima volta in Italia un’Alleanza per la ricerca sulle malattie neuromuscolari!

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Uniscono le forze per essere più competitivi: Telethon, AIM e ASNP hanno creato l’Alleanza Neuromuscolare per sviluppare la ricerca e migliorare i livelli assistenziali e la ricerca clinica su queste malattie, che in Italia colpiscono oltre centinaia di migliaia di persone. Un accordo dando vita a un nuovo gruppo denominato “Alleanza Neuromuscolare” con l’obiettivo di promuovere la formazione e la ricerca clinica in Italia in questo specifico ambito. L’accordo rafforza ulteriormente una rete che negli anni si è sviluppata ed è progressivamente cresciuta riuscendo a coinvolgere i principali centri clinici e di ricerca italiana e a creare solidi rapporti con le associazioni dei pazienti, diventando così in grado di competere a livello internazionale non solo nell’attrazione di fondi, ma anche e soprattutto nel coinvolgimento negli studi clinici sulle malattie neuromuscolari. L’Alleanza, inoltre, vuole porsi come interlocutore autorevole presso le strutture ministeriali, il sistema sanitario nazionale e regionale, la comunità imprenditoriale, la comunità dei pazienti e ogni altro soggetto utile per favorire la progettualità in tema di ricerca scientifica sulle malattie neuromuscolari. Le malattie neuromuscolari oggi note, tra cui distrofie muscolari, atrofie spinali, neuropatie periferiche, sclerosi laterale amiotrofica, ecc. sono molte, alcune assai rare altre decisamente frequenti, e colpiscono nel nostro Paese centinaia di migliaia di persone.

Guido Cavaletti, coordinatore dell’Alleanza, sottolinea: “Abbiamo tutti contribuito con entusiasmo a una iniziativa che riteniamo abbia caratteristiche uniche grazie alle competenze complementari dei partner e alla loro abitudine ad operare “in rete”. Il modello Italiano di network cooperativo delle due associazioni scientifiche è noto e apprezzato dai colleghi specialisti di tutto il mondo. Tutti noi abbiamo come obiettivo primario quello di raggiungere al più presto risultati tangibili per i nostri pazienti e ora siamo convinti che questa stretta collaborazione sia la modalità più efficiente per raggiungere il nostro scopo”. La collaborazione tra le tre organizzazioni metterà a fattor comune specifiche esperienze e competenze. Le due associazioni scientifiche contribuiranno in particolare allo sviluppo delle conoscenze scientifiche, alla formazione dei medici, alla raccolta accurata di dati all’interno del registro delle malattie neuromuscolari e alla definizione e allo sviluppo di protocolli clinici e alla partecipazione a quelli internazionali. Fondazione Telethon metterà a disposizione dell’Alleanza il proprio sistema di valutazione dei progetti – basato sulla peer review e mutuato dagli NIH – il proprio know-how nonché la consolidata esperienza maturata in ambito di registri e biobanche, e garantirà il coordinamento con l’Associazione del Registro (ente legale attualmente titolare e responsabile della gestione dei dati della piattaforma dei registri dei pazienti con malattie neuromuscolari).

I membri del Comitato di coordinamento dell’Alleanza Per AIM: Maurizio Moggio, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Università di Milano; Tiziana Mongini, Dipartimento di neuroscienze “Rita Levi Montalcini”, Università di Torino; Antonio Toscano, Dipartimento di neuroscienze, Università di Messina. Per ASNP: Guido Cavaletti, Dipartimento di chirurgia e medicina traslazionale, Università di MilanoBicocca, Monza (coordinatore dell’Alleanza); Davide Pareyson, Dipartimento di neuroscienze cliniche, Fondazione IRCCS, Istituto Neurologico “Carlo Besta”; Angelo Schenone, Dipartimento di neuroscienze, riabilitazione, oftalmologia, genetica e scienze materno infantili, Università di Genova. Per Fondazione Telethon: Lucia Monaco, direttore scientifico; Alberto Fontana, membro CDA Telethon; Anna Ambrosini, responsabile Area programmi di ricerca. La sede dell’Alleanza sarà presso la Fondazione Telethon a Milano. Associazione Italiana di Miologia (AIM www.miologia.org) è una società scientifica multidisciplinare costituita nel 2000 con l’apporto di 64 soci fondatori; attualmente annovera numerosi soci attivi che operano presso la maggior parte dei centri italiani che si occupano della diagnosi e della presa in carico a vario titolo dei pazienti con malattie muscolari e che operano nell’ambito del SSN. Nel corso degli anni l’AIM è stata particolarmente attiva e efficiente nella promozione della ricerca clinica e di base, così come nel miglioramento e diffusione dei protocolli assistenziali applicati con riferimento alle diverse patologie. Associazione Italiana per lo studio del Sistema Nervoso Periferico (ASNP www.asnp.net) è una società scientifica costituita nel 2010 come naturale evoluzione del gruppo di studio omonimo (il “GSSNP”) esistente dal 1996. Raccoglie numerosi soci attivi che operano presso la maggior parte dei centri italiani che si occupano della diagnosi e presa in carico dei pazienti affetti da neuropatie periferiche di varia natura, e che operano nell’ambito del SSN, in strutture sanitarie, ospedali, università, IRCCS. Nel corso degli anni il GSSNP prima e l’ASNP poi sono stati particolarmente attivi ed efficienti nella promozione della ricerca clinica così come nel miglioramento e diffusione dei protocolli assistenziali applicati alle diverse patologie. Fondazione Telethon (www.telethon.it) finanzia da sempre la ricerca sulle malattie genetiche neuromuscolari. Inoltre, a partire dal 2001 ha istituito un bando per supportare specificamente studi clinici finalizzati al miglioramento della qualità di vita dei pazienti con malattie neuromuscolari per rispondere al bisogno espresso dall’Associazione Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare (UILDM), da cui origina (bando Telethon-UILDM). Attraverso questi finanziamenti Telethon ha contribuito negli ultimi 10 anni allo sviluppo di una piattaforma clinica nazionale per disseminare i migliori standard di cura sul territorio e per contribuire a preparare la clinica per la implementazione di proposte terapeutiche che derivano dalla ricerca di base e pre-clinica (c.d. “trial readiness”).

 

 

 

Report 1° raduno

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Report del raduno pazienti-ricercatori, 2 giugno 2015, Sasso Marconi (BO), Italia

a cura del Prof. Paolo Bonaldo e del suo team

Modulazione della dieta e Debio 025: queste sono le principali armi sulle quali la ricerca sta puntando oggi per combattere la progressione delle patologie muscolari derivanti da deficit su base genetica di collagene VI.

Il collagene VI è una componente del collante che mantiene unite le cellule nei tessuti, la cosiddetta matrice extracellulare. Svolge un ruolo cruciale nel fornire ancoraggio e sostegno alle cellule, specialmente nel muscolo scheletrico dove è molto abbondante e forma una rete intorno alle fibre muscolari, aiutando così la contrazione delle stesse. L’informazione necessaria per produrre il collagene VI è contenuta nel DNA, e, quando tale informazione è corrotta a causa di una mutazione deleteria, il collagene VI può mancare del tutto o essere alterato in modo tale da non funzionare correttamente. La mancanza di collagene VI funzionale innesca una serie di reazioni che inducono danni significativi all’interno delle cellule. Un importante obiettivo della ricerca è chiarire la sequenza esatta degli eventi che portano ad avere questi danni, oltre ad identificare le strutture danneggiate e come si possano ripristinare.

Un’importante scoperta è stata fatta nei laboratori dei Prof. Paolo Bonaldo e Paolo Bernardi nel 2003, quando è stato possibile dimostrare che il deficit di collagene VI danneggia le centrali energetiche delle cellule muscolari, ossia i mitocondri. Il gruppo del Prof. Bernardi, specializzato nello studio dei mitocondri, si sta occupando di approfondire questo aspetto al fine di individuare farmaci che consentano di ripristinare la normale funzione dei mitocondri, migliorando così la funzionalità dell’intero muscolo. La ciclosporina A, testata sugli animali di laboratorio del Prof. Bonaldo (i topi privi di collagene VI) ed utilizzata anche a livello clinico dal Dott. Luciano Merlini (in uno studio clinico pilota su alcuni pazienti Ullrich e Bethlem), si è dimostrata molto efficiente nel ripristinare i mitocondri danneggiati. Tuttavia si tratta di un farmaco che sopprime l’attività del sistema immunitario, e perciò inadatto per trattamenti di lunga durata. L’interesse è dunque oggi focalizzato su due molecole simili alla ciclosporina, che hanno il vantaggio aggiuntivo di non sopprimere il sistema immunitario: NIM811 e Debio 025. Entrambe hanno superato i test sinora condotti per escludere effetti collaterali, e si sono dimostrate in parallelo efficaci nel migliorare la condizione dei mitocondri in animali da laboratorio privi di collagene VI. A seguito di trattative con le case farmaceutiche, esiste oggi la possibilità che il Debio 025 venga reso disponibile per la cura delle patologie muscolari umane legate a deficit di collagene VI. Questa possibilità potrà trovare conferma non appena il rapporto redatto a fine 2014 dai ricercatori del gruppo del Prof. Bernardi verrà valutato dalla casa farmaceutica produttrice.

Ma a cosa è dovuta la presenza di questi mitocondri alterati nelle fibre muscolari prive di collagene VI? Nel 2010 il gruppo del Prof. Bonaldo ha dato una risposta a questa domanda: non vi è una sufficiente attività di pulizia all’interno di queste cellule. Il processo che viene definito “autofagia” (dal greco “αυτος”, sé stesso e “φαγειν”, mangiare), tramite il quale la cellula rimuove le proprie componenti danneggiate e ne ricicla i costituenti, è bloccato nei topi con deficit di collagene VI. Questo blocco causa un accumulo di mitocondri anormali. Riattivarlo è possibile, e studi condotti in primis su animali da laboratorio hanno permesso di verificare che in questo modo la funzionalità dei muscoli con deficit di collagene VI migliora sensibilmente. Tra le strategie adottabili per riattivare l’autofagia, una delle più adatte alla terapia umana è la dieta a basso contenuto di proteine. Alcuni pazienti in cura dal Dott. Merlini si sono dunque sottoposti ad uno strettissimo regime dietetico per un anno; i risultati dello studio, prossimi alla pubblicazione, hanno permesso di evidenziare che è possibile riattivare l’autofagia in questo modo e che in parallelo si ha anche un miglioramento della funzionalità del muscolo. In laboratorio, nel frattempo, procedono gli studi per individuare composti naturalmente presenti negli alimenti che possano aiutare a riattivare l’autofagia a scopo curativo, ed a breve verrà pubblicato uno studio in cui si dimostra che la spermidina è efficace a questo scopo. La spermidina è presente in molti alimenti ed è particolarmente abbondante nei funghi, nella soia e negli agrumi. Una dieta ipoproteica meno restrittiva di quella già testata, ma arricchita in alimenti contenenti spermidina, potrebbe risultare più facile da seguire e non pericolosa per i pazienti pediatrici o sottopeso, che devono necessariamente assumere una dose giornaliera di proteine piuttosto elevata. Dieta e spermidina dovranno essere combinate in modo bilanciato per ottenere l’effetto desiderato, e l’individuazione del protocollo più adatto è uno degli obiettivi prioritari della ricerca.

La nostra speranza è che tramite questi approcci sia possibile migliorare sensibilmente la qualità di vita dei pazienti a cui è stato diagnosticato un deficit di collagene VI. Nel contempo, la ricerca procede per chiarire sempre più in dettaglio cosa accada quando questa proteina manca, individuando così terapie sempre più efficaci.

 

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