La primera Cumbre Internacional dedicada exclusivamente a las patologías relacionadas con el déficit de colágeno VI en Europa se llevó a cabo del 27 al 29 de noviembre de 2023, bajo la organización de la Fundación Noelia, en la ciudad de San Sebastián.
Durante este evento, tuve el placer de conocer a Gustavo Dziewczapolski, doctor en Neurofarmacología y director científico de Cure CMD, una organización sin ánimo de lucro con sede en Estados Unidos, dedicada a la búsqueda de soluciones para contrastar los síntomas de las distrofias musculares congénitas. Según se describe en la página web de la Fundación Noelia, el doctor Dziewczapolski supervisa el programa anual de subvenciones de Cure CMD, destinado a la búsqueda de tratamientos para todas las formas de distrofias musculares congénitas. Además, organiza y participa en conferencias científicas con el mismo propósito. Actúa también como un puente entre la comunidad de pacientes y familias afectadas por estas enfermedades musculares congénitas, quienes tienen voz en el desarrollo de tratamientos, y la comunidad médico-científica que investiga, experimenta y diseña terapias para mejorar la calidad de vida y el cuidado de las personas afectadas.
¿Quieres contarnos tu trayectoria académica/profesional y cómo llegaste a las distrofias musculares y al Cure CMD?
Mi nombre es Gustavo Dziewczapolski, soy argentino y tengo ascendencia polaca, de ahí mi apellido. Mi trayectoria académica y profesional se ha desarrollado en el ámbito de la biología y las neurociencias. Comencé mis estudios de biología en la universidad y posteriormente obtuve un doctorado en neurofarmacología en Argentina. Más tarde, decidí trasladarme a San Diego, Estados Unidos, para continuar mi carrera realizando dos postdoctorados en neurociencias, uno en UCSD y otro en el Salk Institute. En este último, trabajé durante varios años en el rol de investigador científico.
En el año 2016, mientras exploraba nuevas oportunidades profesionales, me interesé por el ámbito de las fundaciones que ofrecen subsidios para la investigación científica. Había estado investigando sobre enfermedades como el Parkinson y el Alzheimer, y me llamó la atención la diferencia entre las grandes y ricas fundaciones que apoyaban investigaciones sobre enfermedades comunes y las asociaciones dedicadas a enfermedades raras. Por pura curiosidad, investigué las posiciones disponibles y me encontré rápidamente con la oportunidad de ser director científico de Cure CMD, encargado del programa de subvenciones. Después de una entrevista, nos gustamos mutuamente y comencé a trabajar con Cure CMD en septiembre de 2016.
Este cambio significó una transición importante en mi carrera. Después de más de 20 años realizando investigaciones en laboratorios con modelos animales como ratones y ratas, ahora me encuentro más involucrado en actividades de relaciones públicas y en la coordinación de esfuerzos entre científicos, clínicos, representantes de la industria farmacéutica y reguladores como la FDA y las autoridades europeas. Esta nueva faceta de mi trabajo implica una constante lectura y aprendizaje, ya que el campo de las enfermedades neuromusculares y los tratamientos terapéuticos está en constante evolución.
Parte de mi labor consiste en asistir a congresos específicos sobre enfermedades musculares, como los relacionados con el colágeno VI y otros subtipos de patologías congénitas que Cure CMD agrupa. También, participo en eventos más amplios, como el World Muscle Society o el congreso organizado por la MDA (USA) o la AFM-Téléthon (France), que abordan una gama más amplia de enfermedades musculares, incluyendo aquellas que ya cuentan con tratamientos aprobados y se encuentran en etapas avanzadas de investigación clínica, como la distrofia muscular de Duchenne y la atrofia muscular espinal. Estar al tanto de los avances en estas áreas me permite buscar soluciones innovadoras para el Cure CMD y contribuir al avance de la investigación en estas enfermedades.
¿Según la experiencia que has tenido hasta ahora desde el 2016 cuales son las estrategias que tu consideras más eficaces para impulsar la búsqueda científica a parte de las reuniones como el Summit organizado por la Fundación Noelia?
La validación de las publicaciones científicas por parte de otros expertos es fundamental en el ámbito académico. Sin embargo, en la industria privada, la divulgación de la investigación puede ser limitada debido a acuerdos de confidencialidad que restringen la publicación de información hasta que los ensayos estén completos. Esto contrasta con la transparencia del ámbito académico, donde la publicación constante de investigaciones contribuye al avance del conocimiento y facilita la obtención de financiamiento para futuros proyectos.
En Cure CMD, nos aseguramos de que los contratos con los investigadores sean claros en cuanto a la necesidad de publicar los resultados lo antes posible. Una ventaja de organizaciones como la nuestra es que mantenemos una estrecha comunicación con los investigadores, quienes nos proporcionan informes periódicos sobre el progreso de sus investigaciones. Personalmente, mantengo reuniones virtuales semestrales con ellos y estamos en contacto constante para abordar cualquier duda que surja.
Considero crucial no sólo conocer los resultados positivos, sino también los negativos, ya que esto evita la repetición de errores y puede abrir nuevas líneas de investigación. En Cure CMD, fomentamos la interacción entre investigadores y promovemos la discusión de resultados e hipótesis en nuestras reuniones, lo que nos permite explorar nuevas oportunidades y preguntas en el campo de las distrofias musculares. Este enfoque nos ha permitido avanzar de manera significativa en nuestra misión de buscar tratamientos efectivos para estas enfermedades.
¿Tienes unos números de cuántos pacientes con deficiencia del colágeno 6 están registrados en el registro de Cure CMD (CMDIR)?
Actualmente, contamos con unas 600 personas de 44 países del mundo.
¿Con qué frecuencia organiza Cure CMD reuniones internacionales y dónde se llevan a cabo? ¿Están abiertas a todos o es necesario ser miembro registrado?
Cada dos años, Cure CMD organiza una conferencia científica y familiar abierta al público, conocida como la “Scientific and Family Conference”. Esta conferencia se lleva a cabo en algún lugar de los Estados Unidos, y preferimos que sea en la costa este para facilitar la asistencia de personas de Europa. El número de familias que participan en estas conferencias ha ido en aumento, y actualmente estamos buscando financiamiento para organizar la conferencia del próximo año en 2025.
En 2024, nos enfrentamos a dificultades para obtener fondos y organizar la conferencia.
Además de estas conferencias bi-anuales, realizamos webinars abiertos a todos. No es necesario ser miembro asociado o estar registrado en el CMDIR para participar en estas reuniones, aunque fomentamos la registración en el CMDIR, una base de datos fundamental para estar preparados cuando haya ensayos clínicos. El año pasado, organizamos un evento llamado “Research Round Table”, que consistió en seis reuniones por Zoom para cada subtipo de CMD, utilizando una plataforma educativa universitaria. Previo a cada reunión, expertos en cada área ofrecieron explicaciones a través de videos cortos de menos de 10 minutos sobre sus trabajos, y los participantes recibieron información a través de publicaciones científicas, abarcando investigación básica, traslacional, clínica y gestión de las afecciones. Durante las reuniones por Zoom, se discutieron conceptos y se respondieron preguntas sobre el material “pre digerido”. El programa fue muy bien recibido, con lo cual esperamos hacer otra serie cuando se hayan acumulado nuevos resultados de las investigaciones.
La mayoría de nuestros eventos se pueden encontrar en el canal de YouTube de Cure CMD, donde se publican videos de las conferencias, reuniones anuales y ponencias para que estén disponibles para todos.
Según leemos en la página web del registro, CMDIR, en el 2019 y luego en el 2021, han habido dos ensayos clínicos con pacientes Col6: “MRI in Patients With Collagen VI Related Myopathies” en Dinamarca y “Congenital Muscular Dystrophy Ascending Multiple Dose Cohort Study Analyzing Pharmacokinetics at Three Dose Levels In Children and Adolescents With Assessment of Safety and Tolerability of Omigapil (CALLISTO)” en Estados Unidos.
¿Si puedes decirnos en breve algo de los resultados de estos dos ensayos clínicos?
El ensayo CALLISTO tuvo como patrocinador a Santhera Pharmaceuticals, con apoyo del NIH, Cure CMD, un subsidio de la FDA-Food and Drugs Administration, el consorcio EndoStem de la Unión Europea y la fundación Suiza para la investigación de enfermedades musculares (FSRMM).
Cure CMD con su CMDIR brindó también apoyo en el reclutamiento de pacientes para dicho estudio que fue patrocinado por Santhera Pharmaceuticals que tenía ese fármaco, Omigapil, que había comprado de una industria más grande. Se había “testeado” inicialmente para la esclerosis lateral amiotrófica y el Parkinson pero no había dado los resultados esperados.
El mecanismo de acción del fármaco era interesante ya que reducía la muerte celular de varios tipos de células incluida las fibras musculares. La idea era que este fármaco podría ayudar a mantener el músculo por un poco más tiempo en espera de otra terapia como la terapia génica. Se creía desde el principio que no iba a ser la cura pero por lo menos disminuir la progresión de la patología. Fue la primera vez que se hizo un clinical trial en una distrofia muscular congénita de déficit de Col6 y LAMA2 en un único centro del NIH con 20 pacientes, 10 de cada genotipo. Se hizo la Fase 1 del clinical trial que consiste básicamente en analizar si la sustancia es segura para el ser humano con la patología con el fin de excluir side-effects y potencial toxicidad del fármaco en el paciente. No se trata de analizar la eficacia del fármaco. Se probaron varias dosis, se encontró una dosis que era la más alta sin dar perjuicio, y se realizaron numerosas mediciones físicas y bioquímicas en los pacientes.
El problema fue esencialmente que la compañía farmacéutica, tras una revisión interna de su pipeline, decidió interrumpir el desarrollo de Omigapil. Cure CMD intentó intervenir con la ayuda del NIH y avanzar, pero se necesitaban millones de dólares con una indicación limitada de que la intervención habría sido beneficiosa para aquellos que viven con CMD.
De todas maneras, el grupo del NIH de los Drs. Carsten G. Bönnemann y A. Reghan Foley, responsables principales del estudio clínico, están trabajando en un manuscrito que presentará los resultados del ensayo CALLISTO. Esta publicación destacará el esfuerzo exitoso de haber podido reclutar y completar la Fase 1 de un ensayo clínico en CMD, las lecciones obtenidas, entre ellas, la necesidad que todos los pacientes estén recibiendo el nivel de cuidados recomendados al momento de enrolarse en el estudio, y qué mediciones o evaluaciones serían efectivas para medir eficacia de una intervención terapéutica en Col6 y LAMA2.
Esperamos que este paper (publicado en ingles el 29.05.2024) siente las bases para futuros ensayos clínicos en CMD.
¿Y por lo que se refiere a la otra experimentación en Dinamarca en el 2019?
Debo aclarar que en el CMDIR se promocionan todos los ensayos clínicos (“clinical trials”), relacionados con las varias formas de distrofia muscular congénita, que se publican en el repositorio de datos sobre clinical trials del gobierno de Estados Unidos, independientemente que nosotros hayamos tenido intervención o no. En el caso de este estudio no ha habido información de si realmente se efectivizó y con qué resultados. De cualquier manera, este estudio era sin intervención, era sólo observacional, utilizando MRI (imágenes por resonancia magnética) para analizar el patrón de compromiso de diferentes grupos musculares. Más allá de no encontrar la información sobre los resultados de este estudio, puedo afirmar, que distintos grupos a nivel mundial están trabajando con MRIs en enfermedades neuromusculares, incluyendo colágeno 6, con el gran potencial de que pueda usarse el patrón distrófico observado como biomarcador, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de la evolución de la distrofia y para medir si un tratamiento experimental tiene eficacia.
Entre las diversas terapias avanzadas y de precisión, la terapia génica se destaca como una de las primeras en haber sido concebida. ¿Cómo explicarías a los socios que es la terapia génica?
La terapia génica es una estrategia revolucionaria en medicina que busca tratar enfermedades abordando directamente su causa genética. En el contexto del déficit del colágeno 6, por ejemplo, donde se han identificado mutaciones en los genes COL6A1, COL6A2 y COL6A3 como la causa subyacente de la enfermedad, la terapia génica apunta a revertir este proceso. El principio fundamental es abordar la raíz del problema, es decir, las mutaciones genéticas responsables de la enfermedad, utilizando herramientas biológicas para corregir la mutación, inhibir, o reemplazar los genes defectuosos por genes funcionales.
La idea básica detrás de la terapia génica es proporcionar al organismo una versión correcta del gen defectuoso o un gen accesorio que pueda compensar el mal funcionamiento en las células afectadas. Esto se lograría mediante la administración directa de las herramientas correctoras de la mutación o el gen terapéutico en el cuerpo del paciente, ya sea a través de inyecciones locales en el órgano afectado o por vía sistémica a través de la circulación sanguínea, o, ex-vivo, mediante la modificación genética de las células extraídas del paciente en el laboratorio antes de introducirlas otra vez en el cuerpo.
En resumen, la terapia génica representa un enfoque prometedor para tratar enfermedades genéticas al atacar la causa subyacente de la enfermedad y ofrecer la posibilidad de corregir los defectos genéticos para restaurar la salud y la función celular.
¿Cuáles son los frentes de investigación científica sobre las patologías por déficit de COL6 que el Cure CMD está financiando hasta el 2024?
Aquí tienes la lista de los 5 activos al momento:
- Francesco Saverio Tedesco, Advanced models of human myofibrogenesis in 3D for modeling COL6 diseases and therapy development. Funding: 2022-2024. Co-funded with Muscular Dystrophy Canada;
- Jeanette Erdmann and Franziska Haarich, Further steps toward an RNA-based therapy for COL6-RD. Funding: 2022-2024. Co-funded with Muscular Dystrophy Canada.
- Vittoria Cenni, Targeting molecular pathways related to primary cilia to correct defects in tendon cells in congenital collagen VI muscular dystrophies. Funding: 2023-2025. Co-funded with AFM-Téléthon. Leggi l’intervista integrale a Vittoria Cenni.
- A. Reghan Foley, Biomarker Discovery Project Using Patient Samples with COL6 and LAMA2 Related Congenital Muscular Dystrophies. Funding: 2023-2024. Co-funded with COL6 Fund, Noelia Foundation, LAMA2 France, ImpulsaT, Voor Sara, and CMD Turkey.
- Carsten Bönnemann and Veronique Bolduc, Directed evolution of adeno-associated virus (AAV) capsids for effective beneficial delivery to the muscle fibro-adipogenic progenitors (FAPs). Funding: 2021-2024. Co-funded with Noelia Foundation.
Aquí hay una reciente actualización sobre el avance de dichos proyectos.
¿Qué tipos de terapia génica se están investigando en relación con las patologías del déficit de colágeno VI?
Si me permites, sería un poco más amplio y mencionaría las terapias génicas por excelencia, que conocemos como transferencia o adición de genes y variantes de las terapias génicas como es el usos de otras herramientas biológicas que pueden modificar el gen o su expresión para disminuir los efectos negativos de la mutación en cuestión.
- – Pseudo-Exon Skipping: Esta variante de terapia génica implica omitir la adición de una sección no deseada del gen para restaurar su función.
- – Antisense or RNA interference: En muchos casos de mutaciones dominantes, donde sólo una de las dos copias del gen está afectada, este enfoque busca inhibir la expresión del gen defectuoso, permitiendo que el gen no afectado restablezca la funcionalidad, al menos parcialmente.
- – Gene Replacement Therapy: Se utilizan enfoques clásicos de terapia génica para mutaciones recesivas o de pérdida de función, esto es, reemplazar el gen defectuoso por el gen sano o funcional.
- – Nonsense Mutation Masking (“Stop Codon Read-Through”): Esta intervención molecular utiliza compuestos, drogas o ARN de transferencia, que pueden enmascarar la señal de parada (“stop”) para la síntesis proteica después de una mutación de truncamiento y así poder completar la síntesis de un Colágeno 6 funcional.
Vale mencionar que también se está trabajando en mejorar las herramientas para la terapia génica de Col6. El mejor ejemplo es:
- – Optimization of Vectors que puedan llevar los elementos para la terapia génica (gen funcional, antisense, etc.) a las principales células productoras de colágeno 6 que son las células fibroblásticas (FAPs) en el tejido intersticial del músculo.
¿Cuál es la diferencia entre Edición Genética y CRISPR-Cas9?
En realidad no la hay. El uso de CRISPR-Cas9 ha revolucionado las posibilidades de edición génica. Sin embargo se sigue tratando de optimizar sus propiedades para hacerla más precisa y más segura.
¿Cuál tratamiento genético crees que pueda dar resultados más rápidamente?
Sería irresponsable hacer predicciones al respecto. No se puede determinar con certeza cuál tratamiento será más efectivo, ya que depende del gen específico que esté mutado y de la metodología requerida para abordar esa mutación. Esto se conoce como medicina de precisión. Por ejemplo, los pacientes con mutaciones en el intrón 11 requerirán un enfoque terapéutico particular (pseudo-exon skipping), mientras que aquellos con mutaciones de glicina, que son las más comunes y dominantes (afectando sólo un gen del par), podrían beneficiarse de la inhibición del gen mutado, que es tóxico y afecta la producción efectiva del colágeno 6 por parte del gen normal.
En resumen, no existe una terapia génica universalmente efectiva, por lo que es crucial realizar un diagnóstico genético preciso para identificar la mutación específica del individuo afectado y entonces ver cual de las diferentes herramientas que se están investigando simultáneamente podría ser la más indicada para cada caso.
¿Puedes explicarnos cuál es el tratamiento que se encuentra en una fase más avanzada al día de hoy?
A mi entender, el tratamiento que se encuentra en una fase más avanzada es la modificación del intrón 11 del gen COL6A1. En estudios de laboratorio, esta modificación ha demostrado resultados muy prometedores con una corrección significativa. Probablemente la corrección de esta mutación podría ser de las primeras en avanzar a la fase de ensayos clínicos. Sin embargo, sabemos que el colágeno 6 no es producido por las células musculares, sino por los fibroblastos (FAPs), que son células intersticiales situadas entre las células musculares. Por lo tanto, se está trabajando arduamente en encontrar un vector que transporte la terapia a estas células específicas, en lugar de dirigirse a los músculos directamente. Una vez que se logre esto, habrá más chances de llevar a cabo los primeros ensayos clínicos.
La Fundación Noelia y Cure CMD están financiando parte de esta investigación en el NIH. Además, el grupo de Saverio Tedesco en Londres está estudiando un vector más selectivo para las células productoras de colágeno 6 en el marco del proyecto MAGIC, que ha recibido una importante subvención europea. Uno de los objetivos de este proyecto es desarrollar una terapia dirigida a los fibroblastos musculares. Cure CMD forma parte de este proyecto, participando en todas las discusiones y aprendiendo de los avances realizados para luego comunicar estos hallazgos a la comunidad de pacientes.
¿A parte de la terapia génica, cuáles estudios se están investigando siempre con relación a las patologías del déficit del colágeno VI?
Pese a que la cantidad de investigadores y los fondos disponibles son escasos, tenemos excelentes grupos de investigación, con una dedicación admirable, y tratando de investigar los diversos aspectos de la patología de Col6 para poder tener más y mayores posibilidades de desarrollar terapias para los individuos afectados. Podemos hacer una larga lista de investigaciones más allá de las terapias génicas, por ejemplo:
- – Mejorar los métodos de diagnóstico, sobre todo, tratando de entender más a fondo los efectos y consecuencias de cada mutación específica.
- – Obtener mejores modelos biológicos para estudiar los diferentes mecanismos alterados por las mutaciones (modelos animales en ratones y en peces, creación de músculos a partir de células de pacientes, etc.).
- – Estudios de la capacidad de regeneración del músculo y las propiedades de las células madres musculares (células satélite).
- – Identificación de las moléculas que interactúan con el colágeno VI en la matriz extracelular y en la superficie de las células musculares.
- – Testeo a gran escala de drogas aprobadas para otras patologías o reconocidas como drogas seguras de ser administradas en humanos que puedan tener un uso en pacientes de ColVI que hasta ahora no se sospechaba (reutilización o reposicionamiento de drogas).
- – Investigación de contracturas: Se ha identificado que las contracturas son uno de los síntomas progresivos y debilitantes que más afectan la calidad de vida en la comunidad de pacientes con déficit de colágeno VI. Existe ahora investigación fundamental tratando de entender no sólo las alteraciones de la fibra muscular sino también de los tendones para tener un mejor entendimiento de este síntoma tan indeseado.
- – Descubrimiento de biomarcadores, tanto bioquímicos como de imágenes (MRI) para facilitar el seguimiento de la patología y poder detectar cambios cuando se prueba una terapia.
- – Cuidados paliativos sobre respiración, nutrición, etc. que mejoran la calidad de vida de los individuos afectados.
¿Con qué entidades Cure CMD ha establecido colaboraciones para financiar proyectos de investigación?
El Cure CMD ha establecido asociaciones con varias entidades para financiar diversos proyectos. Entre ellas se encuentran:
- – La Fundación Noelia, con sede en España.
- – AFM-Téléthon en Francia.
- – MD Canadá.
- – CMDTR, con sede en Turquía.
- – COL6 Fund, con sede en EEUU.
- – El Instituto Nacional de Salud (NIH) de los Estados Unidos.
– La “Million Dollar Bike Ride”, una iniciativa anual realizada en colaboración con el Centro de Enfermedades Huérfanas de la Universidad de Pensilvania. Allí, un grupo de la comunidad de Colágeno VI han formado el “Team Cure CMD” y recaudan fondos para proyectos piloto en Col6. En la última edición, 2023, se recaudaron aproximadamente $140,000. Estos fondos se destinaron a dos proyectos: el de la Dra. Haiyan Zhou, que se centra en mejorar el uso de antisense para corregir los efectos de las mutaciones, y el del Dr. Russell Butterfield, centrado en el uso de una herramienta de edición genética para el tratamiento de mutaciones específicas de los genes de Col6.
¿Cuáles son los pros y los contras de las terapias personalizadas?
El concepto básico es altamente positivo. La especificidad de una terapia debería reducir los efectos adversos de una terapia más generalizada. Sin embargo, el desarrollo de tratamientos personalizados implica un coste considerable y no hay en la actualidad un modelo de negocio y de regulación establecido para esto. Dicho esto, es importante destacar que hay esfuerzos por parte de expertos para generar modelos sustentables para una medicina de precisión que en el futuro sea más accesible para un mayor número de casos, especialmente los más raros. Este es un debate muy activo en la actualidad.
¿Puedes explicarnos cuáles eventos adversos han ocurrido en los casos de terapia génica en Duchenne y Myotubular Myopathy (MTM)?
Hasta la fecha, se han identificado algunos problemas relacionados con la inmunidad contra el virus utilizado como vector para administrar la terapia génica, así como también, algunos casos de inmunidad contra el nuevo gen introducido. Además, se ha observado que el vector utilizado puede dirigirse a órganos diferentes al músculo, principalmente el hígado, donde puede producir una toxicidad que debe contrarrestarse en forma imperiosa.
En particular, las cuatro muertes ocurridas en la terapia génica para MTM, los estudios muestran una patología hepática característica de muchos de estos pacientes que hasta ahora no se sabía y el vector agravó ese compromiso hepático. Para abordar estos problemas, se están desarrollando vectores con mayor afinidad por el tejido muscular y menor afinidad por el hígado y también se están desarrollando protocolos para disminuir los efectos inmunológicos con intervenciones pre y post tratamiento.
¿Y entonces, si hay un evento adverso, se puede interrumpir la terapia génica?
La terapia génica se administra mediante una única inyección y no hay manera de interrumpirla una vez administrada. Por eso es fundamental, el seguimiento de cada caso para acumular conocimiento y cada vez anticiparse mejor a cualquier efecto adverso.
Es importante destacar que las terapias génicas que se están testeando en Duchenne y MTM implican en su mayoría pacientes pediátricos, y en general se registra satisfacción en cuanto a los resultados. Algunos pacientes han mantenido la funcionalidad durante más tiempo después del tratamiento, con un declive más lento en su condición. Actualmente, se están investigando métodos para realizar terapias génicas que permitan más que una única administración con el objetivo de prolongar los beneficios durante más tiempo. Es una tarea complicada pero que vale la pena.
¿Al día de hoy no se puede realizar más de una inyección?
Actualmente no es posible realizar más de una inyección porque una vez que se administra el vector, que es un virus, el organismo desarrolla inmunidad contra él.
¿Se necesitaría una inyección con otro vector?
Exacto. Al día de hoy un segundo vector no está disponible. No obstante hay una activa búsqueda de nuevos vectores virales y no virales (por ejemplo, nanopartículas) y además se está investigando cómo “engañar” al sistema inmunitario con un segundo vector para que no lo reconozca como similar al primero.
¿Se nota diferencia entre los pacientes adultos y pediátricos de Duchenne (con una expectativa de vida de 30-40 años) que han recibido la terapia génica?
Por el momento, la mayoría de los pacientes de Duchenne que recibieron terapia génica han sido pacientes pediátricos (menores de 18 años). Sin embargo, es importante tener en cuenta que cuanto más avanzada esté la enfermedad y cuanto mayor sea el paciente, es probable que haya más daño muscular y sea más difícil revertir su progresión. Es crucial comprender que la terapia génica actúa deteniendo el avance de la enfermedad, pero no puede recuperar lo que ya se ha perdido. Por esta razón, se están considerando terapias complementarias, como fue la idea en el estudio CALLISTO.
La idea detrás del ensayo CALLISTO era administrar un fármaco para evitar que las células musculares dañadas se mueran. Esto significa que una vez que se administra la terapia génica, habrá más tejido muscular disponible para corregir y mejorar. Al evitar que las células musculares se mueran, aunque sigan dañadas, se mejora el efecto de la terapia génica. Es fundamental investigar terapias para los efectos secundarios concomitantes que pueden ser coadyuvantes y no sólo dirigirse a la causa primaria de la enfermedad.
¿Por qué crees que en algunos países todavía no se financian estudios de terapia génica con respecto a las enfermedades neuromusculares? ¿Cuál es la complejidad añadida por lo que se refiere a una terapia génica en las patologías neuromusculares?
Las terapias génicas necesitan de un desarrollo e infraestructura que al momento tiene altos costos y es lógico que países menos poderosos no pueden aún desarrollar sus estudios propios. Eventualmente, y este es un trabajo de grupos de pacientes como el vuestro en cada región, podrán acceder a los tratamientos que se diseñan en los países más avanzados.
Respecto a las complejidades añadidas, a priori, resulta más simple intervenir en enfermedades, por ejemplo, sanguíneas (anemia falciforme, beta talasemia), ya que se efectúa la terapia génica, ex-vivo, en las células de la sangre extraída del paciente y se las vuelve a inyectar con la corrección genética. También es más simple hacer terapia génica localizada, por ejemplo, en un tumor localizado o en una enfermedad ocular donde la terapia génica puede aplicarse en el ojo directamente.
En cambio, en el caso de las enfermedades musculares, la dificultad radica en que no se puede acceder fácilmente a todos los músculos del cuerpo. Un 40% del peso corporal está constituido por el músculo esquelético y por lo tanto, por ahora, hay una limitación en cómo se distribuye el vector terapéutico y en qué cantidad a los músculos más afectados. Hay gente que piensa que podrían hacerse inyecciones localizadas para mejorar aunque sean los músculos más afectados y más importantes. Se están investigando varias opciones.
¿Sabes cómo va a ser el último ensayo de terapia génica para los pacientes con Distrofia de Duchenne?
En 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) autorizó el delandístrogene moxeparvovec, la primera terapia génica para la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) en llegar al mercado. Elevidys (nombre comercial) es una terapia génica administrada en dosis única por infusión intravenosa que utiliza un vector viral adeno asociado para proporcionar una “versión reducida” del gen de la distrofina (micro-distrofina) a los tejidos musculares de los pacientes con DMD. El tratamiento está destinado a pacientes pediátricos de entre 4 y 5 años de edad, deambulantes, con mutaciones confirmadas en el gen de distrofina.
Después de la inyección habrá un seguimiento del paciente por muchos años, sino por toda la vida. No sabemos bien si la corrección que se inyecta se va a expresar toda la vida o irá decayendo con el tiempo. Los resultados en laboratorio para las diversas opciones de terapia génica no son concluyentes en este sentido. El sostenimiento de la expresión del gen terapéutico es variable dependiendo de la herramienta utilizada. Por lo general se nota un decaimiento, por eso hay mucha investigación de cómo hacer una segunda inyección y una tercera evitando reacciones inmunológicas inducidas por la primera administración.
¿Cuál es la causa del decaimiento?
El músculo siempre intenta regenerarse por naturaleza. Este mecanismo de regeneración es más lento que la velocidad en que muere el músculo por la patología neuromuscular. Entonces, cuando hoy inyectamos la terapia, el efecto va a los músculos que están hoy, pero luego habrá una regeneración del músculo y estos no habrán recibido el vector con la terapia génica. Es crucial estudiar herramientas para evitar que esta terapia génica se diluya. Además, los genes propios tienen un sistema de regulación muy preciso que controla su expresión en distintos momentos fisiológicos y etapas de la vida. Cuando se introduce un gen externo, estas regulaciones no están completamente comprendidas. En el laboratorio, sabemos que hay ocasiones en que el gen administrado está presente, pero está inactivo. ¿Cómo podemos activarlo? Este proceso implica muchos mecanismos celulares que aún están siendo investigados.
Es una idea interesante, aunque un tanto extravagante, pensar en el día en que algún millonario gaste una gran cantidad de dinero para cambiar el color de sus ojos o mejorar su aspecto físico mediante la terapia génica. Sin embargo, creo que sería un paso emocionante, ya que podríamos aprovechar los avances realizados en el ámbito de las enfermedades neuromusculares. ¿En qué ámbito crees que se logrará primero?
No es tan extravagante si pensamos, como hemos comentado antes, que ya hay terapias génicas en curso, incluidas una para Duchenne (Elevidys) y una para atrofia motora espinal (Zolgensma). Previamente, existen terapias génicas aprobadas para algunos cánceres, enfermedades sanguíneas y enfermedades oculares. También hay otra variedades de terapias genéticas ya aprobadas, como los oligonucleótidos antisense. Hay mucho por aprender y mejorar. Sin dudas habrá muchos ciclos de prueba y error que irán mejorando el potencial terapéutico y cada vez más amplio de esta modalidad de tratamiento. El camino hacia adelante no es trivial pero es muy esperanzador. Para mí como científico, despojándose de la ansiedad de encontrar tratamientos efectivos mañana mismo, es fascinante y emocionante ver la pasión y la inteligencia de los colegas que contribuyen al avance cada vez más acelerado en este campo de las terapias genéticas.
Ha sido un placer escuchar tus explicaciones! ¡Te agradezco mucho, Gustavo!
¡Estás invitado a la Fiesta de la Asociación Colágeno VI Italia APS!