La presidente Giulia Da Re intervista Vittoria Cenni ricercatrice dell’Istituto di Genetica Molecolare del CNR di Bologna (https://www.igm.cnr.it/istituto-2/organizzazione/personale/cenni-vittoria/)
Carissima Vittoria, abbiamo avuto la fortuna di conoscerci in occasione del International Summit sulle patologie da collagene sesto presso San Sebastian in Spagna. Qual è il tuo lavoro e come sei arrivata allo studio del Collagene VI?
Dopo la laurea in biologia molecolare, mi sono dedicata alla biochimica delle proteine ed alla biologia cellulare formandomi principalmente a Boston e all’Università di Modena. Quando sono rientrata a Bologna, ho applicato queste tecnologie allo studio di alcune malattie dell’apparato muscolo scheletrico. Infatti, il laboratorio si trova presso l’Istituto di Ricerca Codivilla Putti presso l’Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna dove si trattano patologie di vario tipo dell’apparato locomotore. Questa collocazione ha portato alla nascita di un vero e proprio sodalizio che mi ha permesso di focalizzare le mie ricerche su tumori dell’osso e del muscolo, ma anche su distrofie muscolari dovute a mutazioni genetiche.
Alcuni anni fa è nata una bellissima collaborazione con Patrizia Sabatelli che è un’eccellente microscopista elettronica, con un background enorme nel campo delle patologie da deficit delle proteine della matrice extracellulare e quindi anche del collagene sesto. Negli anni, insieme al Prof Merlini e al Prof Bonaldo, Patrizia è diventata un vero riferimento nel campo di queste patologie. La nostra collaborazione sfrutta in pieno la complementarità delle nostre competenze. Da una parte infatti, grazie alle indagini in microscopia Patrizia è in grado di individuare alterazioni morfologiche a livello cellulare e subcellulare in modo estremamente fine; dall’altra, attraverso studi di biologia molecolare, io cerco di individuare i meccanismi molecolari che sono alla base di queste alterazioni.
Facci un esempio di come applichi le tue conoscenze biomolecolari nel tuo lavoro.
Nella pratica, i miei studi sono finalizzati a capire quali meccanismi di segnale si attivano nella cellula in seguito all’arrivo di particolari stimoli extracellulari, che cioè provengono dall’esterno. Questi stimoli possono essere di natura chimica (ormoni, citochine o sostanze pro infiammatorie), ma anche meccanica (allungamento delle cellule muscolari, scorrimento e compressione tra le cellule nei tessuti, etc). Nella cellula, questi stimoli vengono convertiti in segnali biochimici, attraverso cui si ha la modificazione in cascata di specifiche proteine in modo estremamente controllato. Al termine di questa cascata, che prende il nome di “trasduzione del segnale” si ha l’attivazione di geni specifici responsabili della risposta a quel particolare stimolo, che si traduce ad esempio con la modulazione di numerosissimi eventi cellulari, inclusi la proliferazione, il differenziamento, la migrazione etc. e che permettono al tessuto di funzionare correttamente.
Sappiamo che sei stata premiata per la tua bravura e che i tuoi studi hanno ricevuto un finanziamento considerevole dal Cure CMD – Cure Congenital Muscular Disease ovvero l’associazione negli Stati Uniti per la lotta alle distrofie muscolari.
In passato, il nostro ed altri laboratori hanno osservato che nei tendini dei pazienti che presentano mutazioni di collagene sesto, così come in quelli di modelli animali in cui il collagene sesto è completamente assente, vi sono alterazioni a livello meccanico, morfologico e funzionale. Queste evidenze ci hanno fatto ipotizzare che il tendine, che è quell’organo che connette i muscoli alle ossa adiacenti, può essere coinvolto direttamente nell’insorgenza delle contratture e retrazioni, che come sappiamo affliggono quotidianamente i pazienti affetti da queste patologie e per le quali ricordiamo che ad oggi, non ci sono cure definitive. Di fatto, lo studio finanziato da Cure CMD è volto a determinare quali sono le modificazioni morfologiche e funzionali delle cellule di tendine dei pazienti affetti da patologie del collagene sesto quando vengono stimolate dall’esterno. La nostra ipotesi è che nelle cellule dei pazienti col6, il collagene sesto mutato, che ricordiamo è una proteina extracellulare, possa introdurre nella cellula delle informazioni non corrette. E’ un po’ come quando non si legge attentamente il contenuto di una lettera che ci viene recapitata, e si prendono delle decisioni sbagliate.
Ma il tema dei tuoi studi quindi non era mai stato affrontato prima?
I tendini sono fatti di fibre di collageni diversi, quindi il ruolo dei collageni nel garantire una corretta funzionalità del tendine e ovviamente dei muscoli è noto e descritto da tempo. Tuttavia, non ci sono studi che evidenziano in modo specifico l’importanza del collagene sesto in questo ambito.
Ma ci sono stati degli studi sui tendini per altre patologie neuromuscolari?
Gli studi sul tendine nelle sindromi neuromuscolari sono rarissimi, in quanto si preferisce dedicarsi alla caratterizzazione del muscolo, molto compromesso. In molte miopatie si considera l’accorciamento del tendine come una conseguenza della ridotta attività muscolare. Tuttavia, i nostri studi sulle colture di tendine di pazienti col6, dimostrano che i tenociti hanno un’alterata motilità oltre ad un deficit dell’organizzazione della matrice. Questi studi dimostrano che il deficit del tendine è primario ed è quindi presente indipendentemente dall’attività dei muscoli. Ci sono alcuni studi che hanno suggerito una sostituzione delle cellule tendinee con fibroblasti, ma questo tuttavia non è stato dimostrato nelle biopsie del tendine che appare non sostituito.
In generale, credo sia importantissimo studiare l’origine delle contratture perché rappresentano un aspetto clinico che accomuna molte patologie muscolari. Conoscere i meccanismi di segnale che regolano la disfunzioni tendinee darà la possibilità di modulare queste vie ed iniziare trial clinici per validare terapie mirate.
Raccontaci qualcosa in più del tuo intervento al Col6 International Summit in Spagna.
Ho presentato le evidenze scientifiche pubblicate finora sulle alterazioni morfologiche e funzionali del tendine dei pazienti affetti da deficit di collagene sesto. In parallelo, ho condiviso alcuni risultati molto promettenti che abbiamo ottenuto grazie al finanziamento di Cure CMD, che sono descritti in un manoscritto in fase di revisione.
Qual è stata la cosa più interessante che hai appreso dal summit e che non ti aspettavi?
In generale l’attività della Fondazione Noelia. Immagino che inizialmente sia partita come un piccolo gruppo di pazienti e familiari che negli anni ha tuttavia raggiunto un elevato grado di credibilità, riuscendo ad attirare attorno a se ricercatori di fama interazionale che vengono finanziati grazie a donazioni di privati e di enti governativi. A San Sebastian, la Fondazione Noelia ha creato un evento bellissimo dove i pazienti ed i loro parenti hanno avuto la possibilità di interagire con clinici che a loro volta hanno potuto confrontarsi con tantissimi ricercatori dalle più disparate expertise e provenienti da tantissimi laboratori europei e americani. Questo modo di agire è sicuramente vincente perché mette alla luce i bisogni e le necessità dei pazienti, dando allo stesso tempo la possibilità ai ricercatori di confrontarsi e di scambiare idee e punti di vista. É il vero senso della ricerca scientifica.
Vuoi fare un commento sull’editing genetico. Cosa ne pensi?
Partendo dal presupposto che non è il mio ambito lavorativo, posso dire che inizialmente ero molto scettica sui risultati promessi da queste tecnologie. Quando in passato si è iniziato a parlare di DNA o RNA editing non capivo come fosse possibile ristabilire il fenotipo “normale” in tutte le cellule dell’organismo che presentano una mutazione. Da alcuni anni tuttavia, le cose sono cambiate tantissimo. Forse anche per merito del fatto che queste tecnologie possono essere applicate a tutte le patologie genetiche, sono tantissimi i progetti su l’editing genetico che attualmente sono finanziati da numerosissime associazioni governative e/o private. E questo fa certamente pensare che si arrivi a scoperte sensazionali. Non mi è possibile fare previsioni sui tempi, perche molteplici sono i fattori da considerare e le problematiche da superare, ma io sono positiva.
Quali sono i tuoi propositi per il futuro?
Sicuramente indagare a fondo gli effetti della stimolazione extracellulare nella fisiologia delle cellule di tendine dei pazienti. Cercheremo anche di incrociare queste valutazioni con altre alterazioni molecolari e funzionali legate al deficit da collagene sesto già riportate. Naturalmente continueremo a cercare finanziamenti necessari per assumere altri ricercatori che ci aiuteranno a portare avanti contemporaneamente più filoni di ricercae allo stesso tempo per implementare gli approcci scientifici con tecnologie sempre più moderne e sofisticate. Questo ci permetterà di validare le ipotesi sperimentali più rapidamente e ottenere risultati in tempi brevi.
Mi puoi spiegare la sinergia lavorativa che c’è tra di voi del laboratorio CNR di Bologna e il laboratorio dell’università di Padova del professor Bonaldo? Come comunicate e come lavorate insieme?
Il Prof. Bonaldo e il suo staff di ricercatori di Padova hanno esperienza di lunga data nelle malattie da deficit di collagene sesto. Per noi, rappresentano pertanto una pagina di wikipedia costantemente aggiornata e a prova di fake news! Oltre a questo, hanno sviluppato per primi i modelli murini knock out ovvero completamente privi di collagene sesto (per modello murino si intende il topino bianco cavia affetto da collagenopatia) e sono molto disponibili di condividere questo strumento, allo scopo di supportare e corroborare le evidenze ottenute su campioni biologici umani, o viceversa per ottenere dei risultati preliminari che andranno poi convalidati nei campioni biologici dei pazienti.
Verrai al raduno del Collagene VI a Bologna il prossimo anno? Sei invitata! Non so come ringraziarti, sei un tesoro.
Molto volentieri!! Non vedo l’ora di pubblicare i risultati e condividerli con la comunità scientifica e con tutti voi! Ci vediamo a Bologna!