Fonte online “Collagen VI Deficiency Impairs Tendon Fibroblasts Mechanoresponse in Ullrich Congenital Muscular Dystrophy”, Vittoria Cenni et al., Cells 2024. https://www.mdpi.com/2073-4409/13/5/378
La meccanotrasduzione è l’insieme di molteplici eventi molecolari che conferisce alle cellule la capacità di adattarsi a sollecitazioni meccaniche. Nello specifico, la meccanotrasduzione condiziona la realizzazione di numerosissime attività cellulari che hanno a che fare ad esempio con la capacità di spostarsi da un distretto tissutale all’altro, di proliferare o di differenziarsi. La meccanotrasduzione è cruciale nelle cellule sottoposte costantemente a stimoli meccanici, come quelle del muscolo, del tendine, dei legamenti e della pelle. Ma attenzione, perchè quando i meccanismi molecolari che controllano la meccanotrasduzione sono alterati, si ha una risposta agli stimoli meccanici inadeguata, con gravi ripercussioni sulle prestazioni dei tessuti o degli apparati considerati.
Nelle cellule del nostro organismo, i segnali meccanici sono intercettati da strutture molecolari chiamate “meccanosensori”. Tra questi, vi è il ciglio primario che è un organello cellulare che protrude dalla superficie delle cellule nella matrice extracellulare. Il ciglio funziona come un’antenna ed è in grado di captare stimoli meccanici, convertirli in stimoli biochimici, promuovendo un’adeguata risposta cellulare.
I nostri studi finanziati da Cure-CMD e AFM-Telethon dimostrano che il ciglio primario delle cellule di tendine di donatori controllo interagisce con i filamenti di collagene VI. Questa peculiarità non è osservata nelle cellule dei pazienti UCMD.
Modificato da Cenni et al., Cells. 2024 Feb 22; 13(5):378.
In cellule di tendine di donatori controllo, il ciglio primario (in rosso) interagisce con le fibrille di Collagene VI (in verde). Questa interazione non è rilevabile nelle cellule di pazienti UCMD. La colorazione blu evidenzia i nuclei delle cellule.
Al contrario, il ciglio delle cellule di tendine UCMD presenta proprietà morfologiche e biochimiche diverse da quelle dei controlli. Inoltre, nelle cellule dei pazienti esposte a stimoli meccanici, la ciliogenesi, cioè l’insieme di eventi che regolano la formazione del ciglio, è ritardata e difettosa.
Modificato da Cenni et al., Cells. 2024 Feb 22; 13(5):378.
In condizioni non stimolate, il ciglio primario (qui colorato di rosso) dei pazienti UCMD è più lungo di quello dei donatori controllo. L’esposizione a stimoli meccanici riduce la percentuale di cellule ciliate sia nei controlli che nei patologici. Dopo 3 ore dalla fine dello stimolo, la percentuale di cellule ciliate è completamente ristabilita nei controlli, ma non in UCMD. La colorazione blu evidenzia i nuclei delle cellule.
Un’altra scoperta di questo studio svolto in collaborazione con i Prof. Merlini e Faldini dell’Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna, e con il Prof. Bonaldo dell’Università di Padova ha dimostrato che le alterazioni del collagene VI e al tempo stesso delle funzioni del ciglio primario sono responsabili di un’alterata meccanostrasduzione nelle cellule, che provoca la riduzione ed il ritardo della propagazione del segnale meccanico.
Modificato da Cenni et al., Cells. 2024 Feb 22; 13(5):378.
Nelle cellule controllo (riportate nella parte sinistra del grafico) il ciglio primario (PC) e altri meccanosensori interagiscono con il ColVI, innescando la corretta formazione di adesioni focali (FA), nonché l’attivazione di una pletora di segnali molecolari che portano alla traslocazione nel nucleo e all’attivazione di fattori di trascrizione (GLI1 e YAP). In cascata, si osserva la upregolazione di geni effettori, tra cui lo stesso GLI1, CYR61 e CTGF. In cellule patologiche (riportate nella parte destra del grafico) la presenza di un ColVI mutato inficia l’interazione col ciglio e/o altri recettori di membrana. Ne risulta che la meccanotrasduzione delle cellule del tendine è compromessa. Tutto ciò limita l’attivazione delle vie molecolari a valle, con possibili conseguenze negative sul corretto adattamento allo stimolo meccanico. Le linee verdi indicano i percorsi attivi, le linee rosse quelli alterati o deficitari.
Non è escluso che nel loro insieme questi difetti molecolari possano inficiare l’organogenesi, o alterare i meccanismi che portano al differenziamento cellulare, alla proliferazione e alla migrazione delle cellule negli organi e tessuti in cui il collagene VI è maggiormente rappresentato.
Attualmente, i nostri studi sono mirati a ripristinare la risposta biochimica agli stimoli meccanici nei pazienti UCMD mediante trattamenti con molecole che mediano l’attivazione o inibizione di componenti cruciali di questi pathway molecolari.