È stata una giornata ricca di informazioni e molto interdisciplinare, nella quale gli aggiornamenti sui progressi della ricerca scientifica sono stati affiancati da preziose informazioni sul significato di costituire un’associazione di pazienti in seno alla UILDM.
Nel suo intervento di apertura il Dott. Luciano Merlini ci ha ricordato che la ricerca, per quanto condotta con rigore e dedizione, non è infallibile e spesso giunge a conclusioni errate. Ma è a questo punto che la perseveranza e la curiosità dei ricercatori intervengono, ed anche gli errori possono trasformarsi in grandi scoperte. Questo è il caso della ciclosporina A, utilizzata inizialmente come immunosoppressore per evitare il rigetto di porzioni di muscolo sano in pazienti affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne. Si comprese solo in seguito che le cellule muscolari trapiantate non erano in grado di attecchire e portare beneficio al muscolo, ma la ciclosporina A era la principale responsabile dei miglioramenti osservati. Oggi è noto che la ciclosporina A non solo abbassa le difese immunitarie, ma è anche in grado di impedire che i mitocondri inviino segnali di allarme alla cellula, che si tradurrebbero nell’avvio del programma di autodistruzione controllata denominato apoptosi. Il Prof. Paolo Bernardi, dopo un’esaustiva spiegazione del funzionamento della ciclosporina A, ci ha aggiornato sullo stato dei suoi studi relativi a NIM811 e Debio025. Queste due molecole mancano di attività immunosoppressiva, che sarebbe pericolosa perché aumenterebbe il rischio di infezioni in pazienti Bethlem ed Ullrich in trattamento per lunghi periodi di tempo. Nel contempo sono più efficaci della ciclosporina stessa nell’agire sui mitocondri per impedire l’avvio dell’apoptosi, evento che si verifica con frequenza eccessivamente elevata nei muscoli dei pazienti. Entrambe queste molecole sono già state testate con successo sugli animali modello per la miopatia di Bethlem e la distrofia di Ullrich, cioè il topolino ed il pesce zebra che non producono collagene VI. Come già anticipato nelle pagine del sito, recentemente Debiopharm ha comunicato tramite stampa che il Debio025 verrà reso disponibile per il trattamento di patologie muscolari, quindi seguiamo l’evoluzione degli eventi nella prospettiva di avviare un trial clinico possibilmente entro un anno.
Una gran quantità di mitocondri danneggiati devono essere contemporaneamente presenti nella cellula per ottenere un allarme abbastanza forte da indurre l’avvio dell’apoptosi. Quando il collagene VI manca, un’importante spinta all’apoptosi deriva dal fatto che le cellule muscolari non riescono a demolire i mitocondri danneggiati, perché il sistema dedicato all’autodemolizione di parti danneggiate o non più necessarie, ossia l’autofagia, è bloccato. L’intervento del Prof. Paolo Bonaldo ci ha dato un quadro completo della ricerca sul collagene VI, nella quale è attivamente coinvolto sin dagli inizi della sua carriera, con particolare riferimento agli aspetti relativi alla modulazione dell’autofagia a scopo terapeutico. Brevemente sono stati mostrati i dati relativi all’attivazione di autofagia ed al miglioramento di alcuni parametri indicativi della funzionalità del muscolo nei partecipanti al trial, l’insieme di questi dati è raccolto in un articolo che è attualmente in fase di valutazione da parte di una rivista per la pubblicazione. Questo evento ne confermerà il valore agli occhi della comunità scientifica internazionale, legittimando la prosecuzione di questo filone di studi. Il prossimo passo potrebbe essere rappresentato dall’ingresso in clinica della spermidina, molecola naturalmente contenuta nel cibo che era stata già citata nel corso del precedente raduno. L’efficacia della spermidina è dimostrata dagli studi sui topolini privi di collagene VI che sono raccolti in un articolo che è stato recentemente pubblicato online. La dott.ssa Martina Chrisam, dottoranda nel laboratorio del Prof. Bonaldo che ha condotto questo studio, ne ha discusso in breve i possibili risvolti: sono attualmente in fase di progettazione nuovi studi per individuare il metodo migliore per introdurre la spermidina nella terapia di miopatia di Bethlem e distrofia di Ullrich, tramite alimenti che ne contengono oppure eventuali formulazioni farmaceutiche, da sola o in combinazione con altre molecole che attivano l’autofagia come ad esempio il resveratrolo, famoso antiossidante contenuto nel vino rosso. Attualmente non è possibile fare una previsione temporale precisa, gli studi da fare sono ancora molti, ma speriamo che la terapia con spermidina possa anch’essa concretizzarsi prima possibile.
Ai ricercatori presenti al precedente raduno si è aggiunta la Dott.ssa Patrizia Sabatelli, collaboratrice del Prof. Merlini dotata di grande fervore scientifico, che ci ha descritto in poche parole il suo recentissimo lavoro finalizzato a comprendere quale ruolo abbia il collagene VI nei tendini, strutture fatte quasi esclusivamente di matrice extracellulare che permettono di ancorare i muscoli alle ossa. Tutte le componenti di matrice, interagendo reciprocamente, producono una struttura unica e continua che sorregge e sostiene le cellule. Per funzionare questa struttura deve avere una certa elasticità, che diminuisce in assenza di collagene VI. Il Prof. Bonaldo ci ha fornito alcune informazioni al riguardo, esponendo parte di un lavoro condotto nel suo laboratorio e pubblicato nel 2014, in cui sono state studiate le proprietà meccaniche del muscolo in assenza di collagene VI. Ora aspettiamo di vedere a quali conclusioni giungerà questo nuovo studio, il cui focus sono i tendini. Certamente si tratta di un lavoro “di base”, più lontano dall’applicazione clinica, ma non meno importante: una profonda conoscenza del funzionamento del collagene VI rappresenta le fondamenta su cui nuove terapie possono essere concepite ed elaborate.
La dott.ssa Mariada Perrone, anestesista e terapista del dolore, ci ha parlato di insufficienza respiratoria presentando un caso in cui aumentata assunzione di lipidi ha permesso di ottenere un recupero della funzionalità respiratoria in un paziente Ullrich fortemente compromesso. Questa procedura è stata elaborata a seguito di ricerche approfondite sulla patologia del paziente, prevedendo che i lipidi avrebbero rappresentato una fonte di energia immediata e più facilmente utilizzabile da parte del muscolo respiratorio diaframma. Sebbene sia necessaria una valutazione caso per caso, questa strategia va senza dubbio tenuta in considerazione. Altro argomento di discussione generale è stato l’esercizio fisico: per i pazienti Bethlem ed Ullrich può rappresentare un beneficio? La questione è delicata, una ricerca condotta nel laboratorio del Prof. Bonaldo ci dice che un esercizio fisico intenso e prolungato peggiora fortemente lo stato dei muscoli di topolini che non producono collagene VI. Tuttavia molti pazienti traggono giovamento da una moderata attività fisica e da esercizi di fisioterapia. Non c’è alcun contrasto tra questi due fatti: tenere un muscolo in esercizio è importante per evitare che il disuso ne determini un peggioramento, spingendolo ad atrofizzarsi, ma è imperativo non esagerare ed evitare l’affaticamento perché in questo caso si avrebbe un danno difficile da riparare.
Questa giornata è stata ulteriormente arricchita dall’intervento della dott.ssa Anna Ambrosini, responsabile dell’Area Programmi di Ricerca della Direzione Scientifica di Telethon, che ha dato una visione di insieme dell’impegno di Telethon nel promuovere la ricerca scientifica dedicata alle distrofie muscolari. Innanzitutto ha illustrato le varie tipologie di studi dei laboratori finanziati da Telethon, che conducono ricerche sui meccanismi alla base delle patologie neuromuscolari o lavorano allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici in modelli animali o cellulari.
La Dott.ssa Ambrosini ha quindi descritto più nel dettaglio i risultati dell’investimento di Telethon sul fronte clinico neuromuscolare. Questa iniziativa deriva dall’alleanza tra Telethon e UILDM che ha portato nel 2001 a lanciare un bando dedicato esclusivamente alla ricerca clinica sulla qualità di vita delle persone con una malattia neuromuscolare. I fondi del bando sono il frutto della raccolta che ogni anno vede impegnata la UILDM al fianco di Telethon durante il periodo della maratona televisiva Telethon. Anna Ambrosini ha evidenziato come negli anni questo investimento abbia permesso di far crescere in Italia una rete di centri clinici che collaborano a studi multicentrici, della durata di due o tre anni. E’ così che è stato possibile raggiungere risultati incoraggianti, come assicurare la diagnosi a molte malattie neuromuscolari meno diffuse e conosciute, raccogliere preziose informazioni sull’andamento delle varie patologie, la cosiddetta storia naturale, intervenire con i mezzi attualmente a disposizione per rallentare il decorso o ridurre sintomi e complicanze, migliorando gli standard di cura. Proprio la disseminazione di queste linee guida sulla gestione di cura ha cambiato negli ultimi anni le condizioni e la qualità della vita dei pazienti con malattie neuromuscolari in Italia. Queste attività hanno anche permesso di preparare la clinica ad affrontare nuovi trial terapeutici e di porre i centri clinici italiani sulla scena internazionale.
In parallelo un aiuto concreto alla ricerca deriva dall’impegno di Telethon nell’istituzione e la gestione dei registri di pazienti. La questione dei registri è delicata e molto importante: la Dott.ssa Ambrosini ci ha fornito una panoramica delle tipologie di registri e del loro funzionamento, che deve nel contempo garantire la privacy dei pazienti e la tutela dei dati sensibili, consentendo la condivisione dei dati in aggregato e anonimizzati con i ricercatori che ne abbiano bisogno per condurre progetti di ricerca o trial clinici. E’ importante che i registri vengano integrati con informazioni molto dettagliate sulla diagnosi genetica e sulle condizioni cliniche dei soggetti registrati, anche con l’aiuto di medici competenti, e siano poi mantenuti nel tempo e gestiti adeguatamente. Nell’ottica di avviare nuovi trial clinici, è bene che i registri siano pronti e più completi possibile così da velocizzare l’individuazione degli idonei a partecipare.
Per quanto riguarda le persone con miopatia di Bethlem e Ullrich, il registro di riferimento esiste già ed è quello delle distrofie muscolari congenite (CMD). Attualmente si tratta di un database compilato dai clinici della rete italiana ed è usato principalmente per ragioni di ricerca. Maggiori informazioni si trovano sul sito www.registronmd.it alla pagina del registro CMD. Si sta ora pensando di convertire questo database in un vero e proprio registro a cui possano accedere per registrazione diretta anche i pazienti.
Anche riguardo al tema dei registri, Anna Ambrosini ha illustrato il ruolo importante che la UILDM ha avuto nel creare l’Associazione del Registro, la figura legale rappresentante dei dati dei pazienti, ed ha portato il suo punto di vista rispetto a quanto sia importante fare massa critica all’interno della UILDM per fare la forza insieme e non disperdere le energie.
Il sito del gruppo col6.it si sta arricchendo di contenuti, e la dott.ssa Chrisam, che si sta occupando della redazione di alcuni testi, ha descritto la struttura che avrà la sezione relativa a “ricerca e pubblicazioni”. Sarà articolata in cinque paragrafi, che descriveranno la struttura e la genetica del collagene VI, gli organismi modello essenziali per condurre le ricerche, il ruolo del collagene VI in tessuti diversi dal muscolo e gli studi che hanno fornito spunti per elaborare terapie per la miopatia di Bethlem e la distrofia di Ullrich. Suggerimenti per ulteriori argomenti sono ovviamente ben accetti.
La cornice dell’evento e la ricchezza di informazioni hanno reso questa giornata davvero unica, e ringraziamo Cecilia Sorpilli per essersi fatta carico dell’organizzazione dell’evento, in attesa del prossimo incontro che prevediamo si terrà tra circa 6 mesi.