Il primo Summit Internazionale in Europa dedicato esclusivamente alle patologie da deficit del collagene VI si è svolto dal 27 al 29 novembre 2023 grazie all’impulso della Fondazione Noelia.

Durante questo evento, ho avuto il piacere di conoscere Gustavo Dziewczapolski, Dottore in Neurofarmacologia e Direttore Scientifico del Cure CMD, un’organizzazione non profit con sede negli Stati Uniti dedicata alla ricerca di soluzioni per contrastare i sintomi delle distrofie muscolari congenite. Come descritto sul sito web della Fondazione Noelia, il Dott. Dziewczapolski supervisiona il programma annuale di finanziamenti elargiti dal Cure CMD, mirato alla ricerca di trattamenti per le forme di distrofie muscolari congenite; in più, egli organizza e partecipa a conferenze scientifiche con lo stesso scopo. Funge anche da “ponte” tra la comunità di pazienti e le famiglie colpite da queste malattie, dando loro voce nello sviluppo dei trattamenti, e la comunità medico-scientifica che ricerca, sperimenta e progetta terapie per migliorare la qualità di vita e l’assistenza ai pazienti.

Ti va di raccontarci la tua formazione accademica/professionale e di come sei arrivato alle distrofie muscolari e al Cure CMD?

Certamente. Mi chiamo Gustavo Dziewczapolski, sono argentino di origini polacche, da qui il mio cognome. Il mio percorso accademico e professionale si è sviluppato nel campo della biologia e delle neuroscienze. Ho iniziato i miei studi in biologia all’università e successivamente ho conseguito un Dottorato in Neurofarmacologia in Argentina. In seguito, ho deciso di trasferirmi a San Diego, negli Stati Uniti, per migliorare la mia carriera portando a termine due posizioni post-dottorato in neuroscienze, una presso la UCSD e un’altra presso l’Istituto Salk. In quest’ultimo, ho lavorato per diversi anni come ricercatore scientifico.

Nel 2016, mentre esploravo nuove opportunità professionali, mi sono interessato al campo delle fondazioni che offrono finanziamenti per la ricerca scientifica. Avevo condotto ricerche su malattie come il Parkinson e l’Alzheimer e avevo notato la differenza tra le grandi fondazioni ricche che sostenevano la ricerca sulle malattie comuni e le associazioni dedicate alle malattie rare. Per pura curiosità, ho cercato posizioni disponibili e mi sono imbattuto per caso nell’opportunità di diventare direttore scientifico di Cure CMD, responsabile del programma di finanziamento. Dopo un colloquio nel quale ci siamo piaciuti reciprocamente, ho iniziato a lavorare dentro il Cure CMD nel settembre 2016.

Questo cambiamento ha segnato una transizione significativa nella mia carriera. Dopo oltre 20 anni di ricerca all’interno dei laboratori con modelli animali come topi e ratti, mi trovo ora più coinvolto in attività di relazioni pubbliche e nel coordinamento degli sforzi tra scienziati, clinici, rappresentanti dell’industria farmaceutica e agenzie pubbliche, come la FDA e le Autorità Europee. Questo nuovo aspetto del mio lavoro comporta una lettura e un apprendimento costanti, poiché il campo delle malattie neuromuscolari e dei trattamenti terapeutici è in repentina evoluzione.

Il mio lavoro comprende numerose attività diverse tra loro, ma profondamente interconnesse. Parte del mio lavoro prevede la partecipazione a congressi specifici sulle malattie muscolari congenite che Cure CMD raggruppa, tra cui quelle legate al deficit di collagene VI. Inoltre, partecipo attivamente anche ad eventi più ampi che affrontano altre malattie muscolari, ad esempio quelli organizzati da associazioni come il World Muscle Society (Società Mondiale delle malattie muscolari, nata in UK) o il congresso organizzato dalla MDA (Associazione Americana per le Distrofie muscolari – USA) o dall’AFM-Téléthon (Telethon in Francia). In questi congressi vengono presentati e discussi i risultati su tantissime malattie genetiche (diverse da quelle dovute a deficit di COL6) per le quali i trattamenti sono già stati approvati o sono in fasi avanzate di ricerca clinica, come la distrofia muscolare di Duchenne e la SMA – l’atrofia muscolare spinale. Ricevere informazioni costanti su questi sviluppi mi consente di cercare soluzioni innovative per il Cure CMD e contribuire all’avanzamento della ricerca nell’ambito di queste patologie.

In base all’esperienza che hai avuto finora dal 2016, quali strategie consideri più efficaci per promuovere la ricerca scientifica oltre agli incontri come il Summit organizzato dalla Fondazione Noelia?

La validazione delle pubblicazioni scientifiche da parte di altri esperti è fondamentale nel mondo accademico. Tuttavia, nell’industria privata, la diffusione della ricerca può essere limitata a causa di accordi di riservatezza che restringono la pubblicazione delle informazioni fino al completamento degli studi. Ciò contrasta con la trasparenza del mondo accademico, dove invece la costante divulgazione e pubblicazione dei risultati ottenuti dalla ricerca contribuisce all’avanzamento della conoscenza globale e facilita l’ottenimento di finanziamenti per progetti futuri.

Presso il Cure CMD, ci assicuriamo che i contratti firmati coi ricercatori, a fronte dei finanziamenti elargiti per le loro ricerche siano chiari riguardo alla necessità di pubblicare i risultati il prima possibile. Un vantaggio delle organizzazioni come la nostra è mantenere un’approfondita comunicazione con i ricercatori, che ci forniscono regolari rapporti sui progressi della loro ricerca. Personalmente, tengo incontri virtuali semestrali con loro e siamo in costante contatto per affrontare eventuali domande che possono sorgere.

Ritengo cruciale non solo conoscere i risultati positivi, ma anche quelli negativi, poiché ciò previene la ripetizione degli errori e può aprire nuove linee di ricerca. Presso il Cure CMD, incoraggiamo l’interazione tra i ricercatori e promuoviamo la discussione dei risultati e delle ipotesi nei nostri incontri, permettendoci di esplorare nuove opportunità e domande nel campo delle distrofie muscolari. Questo approccio ci ha consentito di compiere progressi significativi nella nostra missione di cercare trattamenti efficaci per queste malattie.

Hai dei dati sul numero di pazienti con deficienza del collagene 6 registrati nel Registro Internazionale di Cure CMD (CMDIR)?

Attualmente, abbiamo circa 600 individui provenienti da 44 paesi in tutto il mondo.

Con che frequenza Cure CMD organizza incontri internazionali e dove si tengono? Sono aperti a tutti o è necessario essere membri registrati?

Ogni due anni, Cure CMD organizza una conferenza scientifica e familiare aperta al pubblico, nota come “Scientific and Family Conference”. Questa conferenza si svolge in una città degli Stati Uniti, e preferiamo che sia sulla costa orientale per facilitare la partecipazione delle persone provenienti dall’Europa. Il numero di famiglie che partecipa a queste conferenze è in aumento, e attualmente stiamo cercando finanziamenti per organizzare la conferenza l’anno prossimo nel 2025.

Nel 2024, abbiamo incontrato difficoltà nel reperire fondi e organizzare la conferenza.

Oltre a queste conferenze biennali, organizziamo webinar aperti a tutti. Non è necessario essere membri associati o essere registrati nel CMDIR per partecipare a questi incontri, anche se incoraggiamo la registrazione nel CMDIR, che è un database fondamentale per essere preparati quando si verificano trial clinici. L’anno scorso, abbiamo organizzato un evento chiamato “Research Round Table”, che consisteva in sei incontri su Zoom per ciascun sottotipo di CMD, utilizzando una piattaforma educativa universitaria.

Prima di ogni incontro, gli esperti, ricercatori e clinici, fornivano spiegazioni sulle malattie studiate attraverso brevi video di meno di 10 minuti sul loro lavoro. Così i partecipanti potevano essere informati su pubblicazioni scientifiche di ricerca di base, traslazionale, clinica e gestione della condizione. Durante gli incontri online, venivano discussi concetti e fornite risposte alle domande sul materiale “assimilato” in precedenza. Il programma è stato molto ben accolto, quindi speriamo di ospitare un’altra serie quando si saranno accumulate nuove ricerche.

La maggior parte dei nostri eventi può essere trovata sul canale YouTube di Cure CMD, dove vengono pubblicati video di conferenze, riunioni annuali e presentazioni per essere disponibili a tutti.

Secondo le informazioni lette sul sito web del CMDIR, nel 2019 e poi nel 2021, ci sono stati due trial clinici con pazienti Col6: “Uso della Risonanza Magnetica in pazienti affetti da deficit di collagene VI” (“MRI in Patients With Collagen VI Related Myopathies”) in Danimarca e “Studio di una coorte a dosi multiple ascendenti sulla distrofia muscolare congenita che analizza la farmacocinetica a tre livelli di dose nei bambini e negli adolescenti con valutazione della sicurezza e della tollerabilità di Omigapil” (“Congenital Muscular Dystrophy Ascending Multiple Dose Cohort Study Analyzing Pharmacokinetics at Three Dose Levels In Children and Adolescents With Assessment of Safety and Tolerability of Omigapil (CALLISTO)”) negli Stati Uniti.

Potresti dirci brevemente qualcosa sui risultati di questi due trial clinici?

Il trial CALLISTO è stato sponsorizzato da Santhera Pharmaceuticals, con il supporto dall’NIH (ente di ricerca governativo americano), dal Cure CMD, dalla FDA, dal consorzio EndoStem dell’Unione Europea e dalla Fondazione Svizzera per la Ricerca sulle Malattie Muscolari (FSRMM).

Il Cure CMD, tramite il suo CMDIR, ha anche fornito supporto nel reclutamento dei pazienti per tale studio (sponsorizzato da Santhera Pharmaceuticals). Questo studio coinvolgeva il farmaco Omigapil, che era stato acquisito da un’azienda più grande. Inizialmente, questo farmaco era stato testato per la SLA-sclerosi laterale amiotrofica e il morbo di Parkinson, ma non aveva prodotto i risultati sperati.

Il meccanismo d’azione del farmaco era interessante poiché riduceva la morte cellulare in vari tipi di cellule, comprese quelle muscolari. L’idea era che questo farmaco potesse aiutare a mantenere i muscoli dei pazienti vitali un po’ più a lungo, in attesa di trattamenti più efficaci, come la terapia genica. Si credeva fin dall’inizio che non sarebbe stata la cura, ma almeno avrebbe potuto rallentare la progressione della patologia. È stata la prima volta che è stato condotto un trial clinico in una distrofia muscolare congenita da deficit del collagene VI e aminina-α2 (Col6 e LAMA2) presso un singolo centro NIH con 20 pazienti, 10 per ciascun genotipo. È stata così effettuata la Fase 1 del trial clinico, che, fondamentalmente, valuta se il farmaco è sicuro, escludendo qualsiasi potenziale tossicità o effetto collaterale. Sono state testate varie dosi del farmaco e si è trovata la dose più alta non associata a danni collaterali. Allo stesso tempo, sono state effettuate diverse misurazioni fisiche e biochimiche sui pazienti trattati con il farmaco.

Il problema era essenzialmente che la compagnia farmaceutica, dopo una revisione interna del pipeline, decise di interrompere lo sviluppo di Omigapil. Cure CMD cercò di intervenire con l’aiuto del NIH e andare avanti, ma erano necessari milioni di dollari con indicazioni limitate che l’intervento sarebbe stato benefico per i pazienti.

In ogni caso, il gruppo dell’NIH guidato dai Professori. Carsten G. Bönnemann e A. Reghan Foley, i principali investigatori dello studio clinico, stanno lavorando su un manoscritto che presenterà i risultati del trial CALLISTO. Questa pubblicazione metterà in evidenza i successi nel reclutamento dei pazienti e nel completamento della Fase 1 di uno studio clinico sulle distrofie muscolari congenite – CMD. Inoltre, condividerà quanto appreso, e cioè la necessità che i pazienti COL6 e LAMA2 ricevano il giusto livello di assistenza, e quali valutazioni cliniche, morfologiche e funzionali dovranno essere esplorate tutte le volte che verrà misurata l’efficacia di un intervento terapeutico. Questo articolo è in fase di revisione in una rivista scientifica, e speriamo che getti le basi per futuri trial clinici sulle distrofie muscolari congenite.

Per quanto riguarda l’altra sperimentazione in Danimarca nel 2019?

Devo chiarire che nel CMDIR promuoviamo tutti i trial clinici relativi alle varie forme di distrofie muscolari congenite pubblicati nel repository dati sui trial clinici data del governo degli Stati Uniti, indipendentemente dal nostro coinvolgimento. Nel caso di questo studio, non abbiamo ricevuto informazioni se effettivamente sia stato svolto, né i suoi possibili esiti. Tuttavia, questo studio era non interventistico e puramente osservazionale, utilizzando la risonanza magnetica (MRI) per analizzare il modello di coinvolgimento dei diversi gruppi muscolari.

Nonostante non ci siano informazioni sui risultati di questo studio, posso confermare che vari gruppi a livello mondiale stanno investigando le malattie neuromuscolari, incluse quelle da deficit del collagene VI,  con le risonanze magnetiche nucleari (RMN) con il grande potenziale di utilizzare il modello distrofico come biomarcatore, valido per la diagnosi, il monitoraggio dell’evoluzione della distrofia, e la valutazione dell’efficacia di trattamenti sperimentali.

Tra le varie terapie avanzate e di precisione, la terapia genica spicca come una delle prime ad essere stata concepita. Come spiegheresti ai soci cos’è la terapia genica?

La terapia genica è una strategia rivoluzionaria in medicina che mira a trattare le malattie intervenendo direttamente sulla loro causa genetica. Nel contesto del deficit del collagene VI, ad esempio, dove sono state identificate mutazioni nei geni COL6A1, COL6A2 e COL6A3 come causa sottostante della malattia, la terapia genica mira a invertire questo processo. Il principio fondamentale è affrontare il problema alla radice, ovvero le mutazioni genetiche responsabili della malattia, utilizzando strumenti biologici per correggere la mutazione, inibire o sostituire i geni difettosi con quelli corretti, ripristinando la salute e la funzionale cellulare.

L’idea di base della terapia genica è quella di fornire al corpo una versione corretta del gene difettoso o un gene accessorio che possa compensare il malfunzionamento nelle cellule colpite. Ciò potrebbe essere ottenuto somministrando direttamente strumenti di correzione delle mutazioni o il gene terapeutico nel corpo del paziente, sia attraverso iniezioni locali nell’organo colpito o sistematicamente attraverso il flusso sanguigno, o ex vivo, modificando geneticamente le cellule estratte dal paziente in laboratorio prima di reinserirle nel corpo. In sintesi, la terapia genica rappresenta un approccio promettente per trattare le malattie genetiche agendo sulla causa sottostante della malattia e offrendo la possibilità di correggere difetti genetici per ripristinare la salute e la funzione cellulare.

Quali sono i fronti della ricerca scientifica sulle patologie da deficienza del collagene 6 che il Cure CMD finanzia fino al 2024?

Ecco l’elenco dei 5 attivi al momento:

  1. Francesco Saverio Tedesco, Advanced models of human myofibrogenesis in 3D for modeling COL6 diseases and therapy development. Funding: 2022-2024. Co-funded with Muscular Dystrophy Canada;
  2. Jeanette Erdmann and Franziska Haarich, Further steps toward an RNA-based therapy for COL6-RD. Funding: 2022-2024. Co-funded with Muscular Dystrophy Canada.
  3. Vittoria Cenni, Targeting molecular pathways related to primary cilia to correct defects in tendon cells in congenital collagen VI muscular dystrophies. Funding: 2023-2025. Co-funded with AFM-Téléthon. Leggi l’intervista integrale a Vittoria Cenni.
  4. A. Reghan Foley, Biomarker Discovery Project Using Patient Samples with COL6 and LAMA2 Related Congenital Muscular Dystrophies. Funding: 2023-2024. Co-funded with COL6 Fund, Noelia Foundation, LAMA2 France, ImpulsaT, Voor Sara, and CMD Turkey.
  5. Carsten Bönnemann and Veronique Bolduc, Directed evolution of adeno-associated virus (AAV) capsids for effective beneficial delivery to the muscle fibro-adipogenic progenitors (FAPs). Funding: 2021-2024. Co-funded with Noelia Foundation.

A questo link un aggiornamento recente sui progressi di questi progetti.

Che tipi di terapia genica vengono studiati in relazione alle patologie da deficienza del collagene VI?

Se mi permetti, vorrei allargare un po’ il campo e menzionare le terapie geniche quintessenziali, note come trasferimento o aggiunta genica, e le varianti delle terapie geniche, come l’uso di altri strumenti biologici che possono modificare il gene o la sua espressione per ridurre gli effetti negativi della mutazione in questione.

  • – Pseudo-Exon Skipping: Questa variante della terapia genica prevede di saltare l’aggiunta di una sezione indesiderata del gene per ripristinarne la funzione.
  • – Antisense or RNA interference: In molti casi di mutazioni dominanti, in cui solo una delle due copie del gene è interessata, questo approccio cerca di inibire l’espressione del gene difettoso, consentendo al gene non interessato di ripristinare parzialmente la funzionalità.
  • – Gene Replacement Therapy: Approcci classici della terapia genica vengono utilizzati per mutazioni recessive o di perdita di funzione, cioè sostituendo il gene difettoso con il gene sano o funzionale.
  • – Nonsense Mutation Masking (“Stop Codon Read-Through”): Questa intervento molecolare utilizza composti, farmaci o RNA di trasferimento, che possono mascherare il segnale di stop per la sintesi proteica dopo una mutazione di troncamento, consentendo così il completamento della sintesi di Collagene 6 funzionale.

È utile sottolineare che sono in corso anche sforzi per migliorare gli strumenti per la terapia genica del Col6. Il miglior esempio è:

  • – Optimization of Vectors che possono trasportare elementi per la terapia genica (gene funzionale, antisenso, ecc.) alle principali cellule produttrici di Collagene 6, che sono i fibroblasti che circondano i muscoli (FAPs – FibroAdipogenicProgenitors).

Qual è la differenza tra Editing Genetico e CRISPR-Cas9?

In realtà, non c’è una differenza. L’uso di CRISPR-Cas9 ha rivoluzionato le possibilità della modifica genetica. Tuttavia, si stanno ancora compiendo sforzi per ottimizzare le sue proprietà per renderla più precisa e sicura.

Quale terapia genica pensi possa dare risultati più rapidamente?

Sarebbe irresponsabile fare previsioni in questo senso. Non è possibile determinare con certezza quale trattamento sarà più efficace, poiché dipende dal gene specifico che è mutato e dalla metodologia necessaria per affrontare quella mutazione. Questa è nota come medicina di precisione. Ad esempio, i pazienti con mutazioni nell’introne 11 richiederanno un approccio terapeutico particolare (Pseudo-Exon Skipping), mentre quelli con mutazioni di glicina, che sono le più comuni e dominanti (cioè colpiscono solo uno dei due alleni del gene), potrebbero trarre beneficio dall’inibizione del gene mutato.

In sintesi, non esiste una terapia genica universalmente efficace, quindi è cruciale condurre una diagnosi genetica precisa per identificare la mutazione specifica dell’individuo affetto e quindi vedere quale degli strumenti che abbiamo a disposizione potrebbe essere più adatto.

Qual è il trattamento che si trova nello stadio più avanzato ad oggi?

Per quanto io ne sappia, il trattamento che si trova nello stadio più avanzato è la modifica dell’introne 11 del gene COL6A1. Negli studi di laboratorio, questa modifica ha mostrato risultati molto promettenti con una correzione significativa. Probabilmente, la correzione di questa mutazione potrebbe essere tra le prime a avanzare alla fase di sperimentazione clinica. Tuttavia, sappiamo che il collagene 6 non è prodotto dalle cellule muscolari ma dalle cellule fibroblastiche (FAPs), che sono situate tra le cellule muscolari. Pertanto, i lavori in corso sono diretti a trovare un vettore che possa trasportare la terapia a queste cellule specifiche, piuttosto che ai muscoli. Una volta raggiunto questo obiettivo, ci saranno più possibilità di condurre i primi trial clinici.

La Fondazione Noelia e il Cure CMD stanno finanziando parte di questa ricerca presso l’NIH. Inoltre, il gruppo di Saverio Tedesco a Londra sta studiando un vettore più selettivo per le cellule produttrici di collagene 6 come parte del progetto MAGIC, che ha ricevuto significativi finanziamenti europei. Uno degli obiettivi di questo progetto è sviluppare una terapia mirata alle FAPs – cellule fibroblastiche muscolari. Il Cure CMD fa parte di questo progetto, partecipa a tutte le discussioni scientifiche, informando la comunità dei pazienti sui risultati raggiunti.

Oltre alla terapia genica, quali altri studi vengono investigati in relazione alle patologie da deficienza del collagene VI?

Nonostante il numero limitato di ricercatori e i fondi disponibili, abbiamo eccellenti gruppi di ricerca, con una dedizione ammirevole, che cercano di indagare sui vari aspetti della patologia del Col6 per avere più e maggiori possibilità di sviluppare terapie per gli individui affetti. Possiamo fare un lungo elenco di ricerche oltre alle terapie geniche, ad esempio:

  • – Miglioramento dei metodi di diagnosi, soprattutto cercando di comprendere ulteriormente gli effetti e le conseguenze di ciascuna mutazione specifica.
  • – Ottenimento di migliori modelli biologici per studiare i diversi meccanismi alterati dalle mutazioni (modelli animali in topi e pesci, creazione di muscoli dalle cellule dei pazienti, ecc.).
  • – Studi sulla capacità di rigenerazione muscolare e sulle proprietà delle cellule staminali muscolari (cellule satellite).
  • – Identificazione di molecole che interagiscono con il collagene VI nella matrice extracellulare e sulla superficie delle cellule muscolari.
  • – Test su larga scala di farmaci approvati per altre malattie o riconosciuti come farmaci sicuri da somministrare all’uomo che possono avere un uso nei pazienti ColVI che non era precedentemente sospettato (il cosiddetto “repurposing”).
  • – Ricerca sulle contratture: È stato identificato che le contratture o detrazioni muscolari-tendinee sono uno dei sintomi progressivi e debilitanti che influenzano maggiormente la qualità della vita nella comunità dei pazienti ColVI. Adesso ci sono ricerche fondamentali che cercano di comprendere non solo le alterazioni delle fibre muscolari, ma anche dei tendini per avere una migliore comprensione di questo sintomo indesiderato.
  • – Scoperta di biomarcatori, sia biochimici che di imaging (MRI), per facilitare il monitoraggio della patologia e per poter rilevare cambiamenti durante la sperimentazione di una terapia.
  • – Cure palliative su respirazione, nutrizione, ecc., che migliorano la qualità della vita degli individui affetti.

Cure CMD ha stabilito partnership con diverse entità per finanziare vari progetti. 

Tra di esse ci sono:

– Il “Million Dollar Bike Ride”, un’iniziativa annuale condotta in collaborazione con il Centro delle Malattie Orfane presso l’Università della Pennsylvania. Lì, un gruppo della comunità del Collagene VI ha formato il “Team Cure CMD” e ha raccolto fondi per progetti pilota in Col6. Nell’ultima edizione, nel 2023, sono stati raccolti circa $140.000. Questi fondi sono stati destinati a due progetti: quello del Dr. Haiyan Zhou, che si concentra sul miglioramento dell’uso dell’antisense per correggere gli effetti delle mutazioni, e quello del Dr. Russell Butterfield, che si concentra sull’uso di uno strumento di editing genetico per il trattamento di specifiche mutazioni geniche Col6.

Quali sono i pro e i contro delle terapie personalizzate?

Il concetto di base è molto positivo. La specificità di una terapia dovrebbe ridurre gli effetti collaterali di una terapia più generalizzata. Tuttavia, lo sviluppo di trattamenti personalizzati comporta costi considerevoli, e attualmente non esiste un modello commerciale e regolatorio consolidato per questo. Detto ciò, è importante notare che ci sono sforzi da parte degli esperti per generare modelli sostenibili per la medicina di precisione che saranno più accessibili a un numero maggiore di casi, specialmente quelli più rari. Questo è un dibattito molto attivo oggi.

Fino ad oggi, sono stati identificati alcuni problemi legati all’immunità contro il virus utilizzato come vettore per somministrare la terapia genica, così come alcuni casi di immunità contro il nuovo gene introdotto. Inoltre, è stato osservato che il vettore utilizzato potrebbe mirare a organi diversi da quelli desiderati, principalmente al fegato, dove può produrre tossicità che deve essere urgentemente contrastata.

In particolare, i quattro decessi negli studi di terapia genica per la MTM mostrano una patologia epatica caratteristica di molti di questi pazienti che non era precedentemente nota, e il vettore ha esacerbato questo coinvolgimento epatico. Per affrontare questi problemi, vengono sviluppati vettori con maggiore affinità per il tessuto muscolare e minore affinità per il fegato. Inoltre, vengono sviluppati protocolli per ridurre gli effetti immunologici con interventi pre e post-trattamento.

Quindi, se si verifica un evento avverso, la terapia genica può essere interrotta?

La terapia genica viene somministrata attraverso un’unica iniezione, e non c’è modo di interromperla una volta somministrata. Pertanto, è fondamentale monitorare ogni caso per accumulare conoscenze e anticipare sempre più eventuali effetti avversi.

È importante notare che le terapie geniche in fase di sperimentazione per la distrofia di Duchenne e la miopatia miotubulare (MTM) coinvolgono principalmente pazienti pediatrici, e nel complesso vi è soddisfazione per i risultati ottenuti. Alcuni pazienti hanno mantenuto la funzionalità per periodi più lunghi dopo il trattamento, con un declino della loro patologia più lento. Attualmente, si stanno investigando metodi per eseguire terapie geniche che consentano più di una singola somministrazione, con l’obiettivo di prolungare i benefici. È un compito complicato ma vale la pena perseguirlo.

Ad oggi, non è possibile eseguire più di un’iniezione?

Attualmente, non è possibile eseguire più di un’iniezione perché una volta somministrato il vettore, che è un virus, il corpo sviluppa immunità contro di esso.

Sarebbe necessaria un’altra iniezione con un vettore diverso?

Esattamente. Ad oggi, non è disponibile un secondo vettore. Tuttavia, c’è una ricerca attiva di nuovi vettori virali e non virali (ad esempio, nanoparticelle), e si sta anche conducendo ricerca su come “ingannare” il sistema immunitario con un secondo vettore in modo che non lo riconosca come simile al primo.

Vi è una differenza notata tra i pazienti adulti e pediatrici affetti da distrofia di Duchenne (con un’aspettativa di vita di 30-40 anni) che hanno ricevuto terapia genica?

Al momento, la maggior parte dei pazienti con distrofia di Duchenne che hanno ricevuto terapia genica sono stati pazienti pediatrici (sotto i 18 anni). Tuttavia, è importante notare che più avanzata è la malattia e più anziano è il paziente, maggiori sono le probabilità di avere più danni muscolari, rendendo più difficile invertire la sua progressione. È cruciale comprendere che la terapia genica agisce arrestando la progressione della malattia ma non può recuperare ciò che è già stato perso. Per questo motivo, si stanno considerando terapie complementari, come era l’idea nello studio CALLISTO.

L’idea dietro lo studio CALLISTO era quella di somministrare un farmaco per evitare che le cellule muscolari danneggiate morissero. Ciò significa che una volta somministrata la terapia genica, ci sarà più tessuto muscolare disponibile per la correzione e il miglioramento. Prevenendo la morte delle cellule muscolari, anche se rimangono danneggiate, l’effetto della terapia genica viene potenziato. È essenziale studiare terapie per gli effetti collaterali concomitanti che possano essere di supporto e non solo mirare alla causa primaria della malattia.

Perché pensi che in alcuni paesi non vengano ancora finanziati studi sulla terapia genica per le malattie neuromuscolari? Quali sono le complessità aggiuntive relative alla terapia genica per le patologie neuromuscolari?

Le terapie geniche richiedono lo sviluppo di infrastrutture che attualmente comportano costi elevati, ed è logico che non tutti i paesi possono essere in condizione di sviluppare i propri studi. 

Per quanto riguarda le complessità aggiuntive, è generalmente più semplice intervenire in malattie come i disturbi del sangue (anemia falciforme, beta-talassemia), poiché la terapia genica può essere eseguita ex vivo sulle cellule del sangue estratte dal paziente, che verranno reintrodotte nello stesso paziente. È anche più semplice eseguire terapie geniche localizzate, ad esempio, in un tumore localizzato o in una malattia oculare dove la terapia genica può essere applicata direttamente all’occhio.

Tuttavia, nel caso delle malattie muscolari, la difficoltà risiede nel raggiungere tutti i muscoli del corpo. Il 40% del nostro organismo è costituito dai muscoli scheletrici, e pertanto vi è un limite nella distribuzione e nella quantità di vettore terapeutico ai muscoli più colpititi. Alcuni ricercatori ritengono che potrebbero essere effettuate iniezioni localizzate per migliorare anche i muscoli più colpiti e più importanti. Si stanno esplorando varie opzioni.

Sai come sarà il più recente trial sulla terapia genica per i pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne?

Nel 2023, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha autorizzato l’uso di delandistrogene moxeparvovec, la prima terapia genica per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Elevidys (nome commerciale) è una terapia genica somministrata in un’unica dose per infusione endovenosa ed utilizza un vettore virale adeno-associato per consegnare un gene “mini-distrofina” ai muscoli dei pazienti affetti da DMD. Il trattamento è destinato ai pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 5 anni, ambulatoriali, con mutazioni confermate nel gene della distrofina.

Dopo l’iniezione, il paziente sarà monitorato per molti anni, se non per tutta la vita. Non sappiamo con certezza se la correzione iniettata sarà espressa per tutta la vita o se diminuirà nel tempo. I risultati di laboratorio per le varie opzioni di terapia genica sono prematuri in questo senso. La persistenza dell’espressione del gene terapeutico varia a seconda del mezzo utilizzato. In generale, si osserva un decadimento, motivo per cui vi è molta ricerca su come effettuare una seconda e una terza iniezione, evitando reazioni immunitarie indotte dalla prima somministrazione.

Quali sono le cause del decadimento?

I muscoli cercano naturalmente di rigenerarsi. Questo meccanismo di rigenerazione è più lento rispetto alla velocità con cui il muscolo muore a causa di una patologia neuromuscolare. Ciò significa che al momento dell’iniezione della terapia, solo il muscolo esistente ne beneficerà, mentre la parte di muscoli che si sta rigenerando non sarà raggiunto dalla terapia. È cruciale studiare strumenti per evitare che questa terapia genica si diluisca. Inoltre, i nostri geni hanno un sistema regolatorio molto preciso che controlla la loro espressione in diversi momenti fisiologici e fasi della vita. Non sappiamo con esattezza cosa succede ai geni che vengono introdotti dall’esterno tramite terapia genica. In laboratorio, ci sono situazioni in cui il gene somministrato è presente, ma inattivo.

Come possiamo attivarlo? Questo processo coinvolge molti meccanismi cellulari che sono ancora oggetto di ricerca.

È un’idea interessante, sebbene un po’ stravagante, pensare al giorno in cui un milionario potrebbe spendere una grande quantità di denaro per cambiare il colore dei propri occhi o migliorare il proprio aspetto fisico attraverso la terapia genica. Tuttavia, credo che sarebbe un passo importante anche per noi pazienti poiché potremmo “sfruttare” i loro progressi nel campo delle malattie neuromuscolari. In quale area pensi che sarà raggiunto prima l’obiettivo?

Non è così stravagante se consideriamo, come abbiamo detto prima, che ci sono già in corso terapie geniche, compresa una per la Duchenne (Elevidys) e una per la SMA-atrofia muscolare spinale (Zolgensma). Inoltre, ci sono terapie geniche approvate per alcuni tipi di cancro, disturbi del sangue e malattie degli occhi e altri tipi di terapie geniche già approvate, come gli oligonucleotidi antisense. C’è molto da imparare e migliorare. Senza dubbio, ci saranno molti tentativi ed errori che miglioreranno il potenziale terapeutico e allargheranno il campo di applicazione di questa modalità di trattamento.

La strada avanti non è facile ma è molto promettente. Per me, come scienziato, mettendo da parte l’ansia di trovare trattamenti efficaci domani, è affascinante ed emozionante vedere la passione e l’intelligenza dei colleghi che contribuiscono al progresso sempre più accelerato in questo campo delle terapie geniche.

È stato un piacere ascoltare le tue spiegazioni! Grazie mille Gustavo!

Sei invitato alla Festa dell’Associazione Collagene VI Italia APS!