Report del raduno pazienti-ricercatori, 2 giugno 2015, Sasso Marconi (BO), Italia
a cura del Prof. Paolo Bonaldo e del suo team
Modulazione della dieta e Debio 025: queste sono le principali armi sulle quali la ricerca sta puntando oggi per combattere la progressione delle patologie muscolari derivanti da deficit su base genetica di collagene VI.
Il collagene VI è una componente del collante che mantiene unite le cellule nei tessuti, la cosiddetta matrice extracellulare. Svolge un ruolo cruciale nel fornire ancoraggio e sostegno alle cellule, specialmente nel muscolo scheletrico dove è molto abbondante e forma una rete intorno alle fibre muscolari, aiutando così la contrazione delle stesse. L’informazione necessaria per produrre il collagene VI è contenuta nel DNA, e, quando tale informazione è corrotta a causa di una mutazione deleteria, il collagene VI può mancare del tutto o essere alterato in modo tale da non funzionare correttamente. La mancanza di collagene VI funzionale innesca una serie di reazioni che inducono danni significativi all’interno delle cellule. Un importante obiettivo della ricerca è chiarire la sequenza esatta degli eventi che portano ad avere questi danni, oltre ad identificare le strutture danneggiate e come si possano ripristinare.
Un’importante scoperta è stata fatta nei laboratori dei Prof. Paolo Bonaldo e Paolo Bernardi nel 2003, quando è stato possibile dimostrare che il deficit di collagene VI danneggia le centrali energetiche delle cellule muscolari, ossia i mitocondri. Il gruppo del Prof. Bernardi, specializzato nello studio dei mitocondri, si sta occupando di approfondire questo aspetto al fine di individuare farmaci che consentano di ripristinare la normale funzione dei mitocondri, migliorando così la funzionalità dell’intero muscolo. La ciclosporina A, testata sugli animali di laboratorio del Prof. Bonaldo (i topi privi di collagene VI) ed utilizzata anche a livello clinico dal Dott. Luciano Merlini (in uno studio clinico pilota su alcuni pazienti Ullrich e Bethlem), si è dimostrata molto efficiente nel ripristinare i mitocondri danneggiati. Tuttavia si tratta di un farmaco che sopprime l’attività del sistema immunitario, e perciò inadatto per trattamenti di lunga durata. L’interesse è dunque oggi focalizzato su due molecole simili alla ciclosporina, che hanno il vantaggio aggiuntivo di non sopprimere il sistema immunitario: NIM811 e Debio 025. Entrambe hanno superato i test sinora condotti per escludere effetti collaterali, e si sono dimostrate in parallelo efficaci nel migliorare la condizione dei mitocondri in animali da laboratorio privi di collagene VI. A seguito di trattative con le case farmaceutiche, esiste oggi la possibilità che il Debio 025 venga reso disponibile per la cura delle patologie muscolari umane legate a deficit di collagene VI. Questa possibilità potrà trovare conferma non appena il rapporto redatto a fine 2014 dai ricercatori del gruppo del Prof. Bernardi verrà valutato dalla casa farmaceutica produttrice.
Ma a cosa è dovuta la presenza di questi mitocondri alterati nelle fibre muscolari prive di collagene VI? Nel 2010 il gruppo del Prof. Bonaldo ha dato una risposta a questa domanda: non vi è una sufficiente attività di pulizia all’interno di queste cellule. Il processo che viene definito “autofagia” (dal greco “αυτος”, sé stesso e “φαγειν”, mangiare), tramite il quale la cellula rimuove le proprie componenti danneggiate e ne ricicla i costituenti, è bloccato nei topi con deficit di collagene VI. Questo blocco causa un accumulo di mitocondri anormali. Riattivarlo è possibile, e studi condotti in primis su animali da laboratorio hanno permesso di verificare che in questo modo la funzionalità dei muscoli con deficit di collagene VI migliora sensibilmente. Tra le strategie adottabili per riattivare l’autofagia, una delle più adatte alla terapia umana è la dieta a basso contenuto di proteine. Alcuni pazienti in cura dal Dott. Merlini si sono dunque sottoposti ad uno strettissimo regime dietetico per un anno; i risultati dello studio, prossimi alla pubblicazione, hanno permesso di evidenziare che è possibile riattivare l’autofagia in questo modo e che in parallelo si ha anche un miglioramento della funzionalità del muscolo. In laboratorio, nel frattempo, procedono gli studi per individuare composti naturalmente presenti negli alimenti che possano aiutare a riattivare l’autofagia a scopo curativo, ed a breve verrà pubblicato uno studio in cui si dimostra che la spermidina è efficace a questo scopo. La spermidina è presente in molti alimenti ed è particolarmente abbondante nei funghi, nella soia e negli agrumi. Una dieta ipoproteica meno restrittiva di quella già testata, ma arricchita in alimenti contenenti spermidina, potrebbe risultare più facile da seguire e non pericolosa per i pazienti pediatrici o sottopeso, che devono necessariamente assumere una dose giornaliera di proteine piuttosto elevata. Dieta e spermidina dovranno essere combinate in modo bilanciato per ottenere l’effetto desiderato, e l’individuazione del protocollo più adatto è uno degli obiettivi prioritari della ricerca.
La nostra speranza è che tramite questi approcci sia possibile migliorare sensibilmente la qualità di vita dei pazienti a cui è stato diagnosticato un deficit di collagene VI. Nel contempo, la ricerca procede per chiarire sempre più in dettaglio cosa accada quando questa proteina manca, individuando così terapie sempre più efficaci.